The main objective: Onderzoek een eerste signaal van werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van BI 706321 in combinatie met behandeling met ustekinumab in vergelijking met placebo met behandeling met ustekinumab bij patiënten met matig tot…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Absolute verandering ten opzichte van baseline in Simple Endoscopic Score for
Crohns disease (SES-CD) in week 12.
Secundaire uitkomstmaten
- Procentuele verandering in SES-CD ten opzichte van baseline in week 12
- Endoscopische respons (gedefinieerd als >=50% SES-CD-reductie ten opzichte van
baseline) of voor een inductie-baseline SES-CD van 4, ten minste 2 punten
reductie ten opzichte van inductie-baseline)) in week 12
- Endoscopische respons (gedefinieerd als >=50% SES-CD-reductie ten opzichte van
baseline) ), of voor een inductie-baseline SES-CD van 4, ten minste 2 punten
reductie ten opzichte van inductie-baseline)) in week 48
- Endoscopische remissie (gedefinieerd als SES-CD-score van <=2) in week 12
- Endoscopische remissie (gedefinieerd als SES-CD-score van <=2) in week 48.
- Biologische remissie, gedefinieerd als C-reactief proteïne (CRP) <5 mg/L en
fecale calprotectine (FCP) <250 ug/g in week 12
- Biologische remissie, gedefinieerd als CRP < 5 mg/L en FCP <250 ug/g in week
48
- Klinische remissie in week 12, gedefinieerd als een Crohn's Disease Activity
Index (CDAI)-score van <150
- Klinische remissie in week 48, gedefinieerd als een CDAI-score van <150
- Klinische respons in week 12, gedefinieerd door een CDAI-reductie ten
opzichte van baseline van ten minste 100 punten, of een CDAI-score van <150
- Aantal patiënten met tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE)
tot en met het einde van de behandeling (EoT) en de residuele effectperiode
(REP) (d.w.z. tot en met bezoek 9)
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (CD) wordt gekenmerkt door transmurale ontsteking met
ulceratieve laesies die elke plaats in het maagdarmkanaal aantasten, met meest
frequente betrokkenheid van het terminale ileum, vaak gecombineerd met
ontsteking in de dikke darm. De incidentie en prevalentie van CD is in alle
etnische groepen gestegen, de onvervulde medische behoefte bij patiënten met
matige tot ernstige CD is het hoogst. De beperkte werkzaamheid van de huidige
geneesmiddelen die verschillende componenten van de ontregelde
ontstekingsreactie bij patiënten met CD aanpakken, suggereert dat meerdere
pathologische routes moeten worden aangepakt om grote vooruitgang te boeken bij
de behandeling van deze vaak ernstige en invaliderende ziekte.
Combinatiebehandelingen van gevestigde anti-inflammatoire geneesmiddelen met
nieuwe geneesmiddelen met een nieuw en gedifferentieerd werkingsmechanisme
zouden een grotere werkzaamheid kunnen bieden, vooral als een dergelijke
combinatiepartner oraal beschikbaar, veilig en verdraagbaar zou zijn. BI 706321
zou zo'n kandidaat-medicijn kunnen zijn.
Doel van het onderzoek
The main objective:
Onderzoek een eerste signaal van werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid
van BI 706321 in combinatie met behandeling met ustekinumab in vergelijking met
placebo met behandeling met ustekinumab bij patiënten met matig tot ernstig
actieve CD na 12 weken.
The primary objective:
Schatting van het verschil in verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in
de eenvoudige endoscopische score voor de ziekte van Crohn (SES-CD) na 12
weken. De primaire behandelingsvergelijking zal plaatsvinden tussen
behandelingsgroepen tijdens de behandeling tijdens de inductieperiode van 12
weken
Onderzoeksopzet
Dit is een fase IIa, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde
studie ter evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en
farmacodynamiek van BI 706321 oraal toegediend gedurende 12 weken bij patiënten
met de ziekte van Crohn (CD) die ustekinumab-inductiebehandeling kregen.
Na de inductiebehandelingsperiode van 12 weken zullen patiënten worden
behandeld met nog eens 36 weken follow-up ustekinumab open-label
onderhoudsmonotherapie. Ustekinumab-therapie zal zowel inductie als follow-up
zal op een open-label manier worden toegediend. Tijdens de follow-upperiode
zullen zowel veiligheids- als werkzaamheidsgegevens worden verzameld.
De behandelingsduur met BI 706321 van 12 weken wordt bepaald door de maximale
behandelingsduur die wordt gedekt door de huidige preklinische toxicologische
gegevens. De totale duur van het onderzoek met ustekinumab van 48 weken,
gevolgd door een laatste ileocolonoscopie, zal het mogelijk maken het
langetermijneffect te beoordelen van de initiële periode van 12 weken van BI
706321 aanvullende inductiebehandeling op de endoscopische eindpunten aan het
einde van monotherapieonderhoud.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden gerandomiseerd (1:1) naar een van de twee armen. Groep 1: BI 706321 8 mg p.o. QD gedurende 12 weken in combinatie met standaard inductiedosering van ustekinumab, gevolgd door ustekinumab-onderhoudsdosering gedurende nog eens 36 weken. Groep 2: Placebo p.o. QD gedurende 12 weken in combinatie met standaard inductiedosering van ustekinumab, gevolgd door ustekinumab-onderhoudsdosering gedurende nog eens 36 weken. Na de inductiebehandelingsperiode van 12 weken zullen patiënten worden behandeld met nog eens 36 weken follow-up ustekinumab open-label onderhoudsmonotherapie.
Inschatting van belasting en risico
De deelname van de proefpersoon aan dit onderzoek duurt 48 weken en bestaat uit
een screeningsperiode, een behandelingsperiode en een follow-upperiode. De
proefpersoon zal vaker naar het ziekenhuis moeten komen dan normaal en
aanvullende tests ondergaan.
- Tijdens de behandelingsperiode moeten proefpersonen de onderzoekslocatie elke
7 keer in 12 weken bezoeken. Tijdens de follow-upperiode bezoeken de
proefpersonen de onderzoekslocatie 8 keer in 36 weken.
- Deelnemers worden onderworpen aan de volgende tests: lichamelijk onderzoek;
elektrocardiogram; vragen over medische voorgeschiedenis (waaronder reeds
bestaande medische aandoeningen, voorgeschiedenis van de ziekte van Crohn,
eerdere therapie, gelijktijdige therapie en basiscondities) en demografische
gegevens (bijv. geslacht, leeftijd, etniciteit, ras); urinemonsters; ontlasting
bemonstering;
beoordelingen over eventuele nieuwe ziekten of symptomen; de Inflammatory Bowel
Disease Questionnaire (IBDQ) invullen; vitale functies.
- Van de proefpersonen wordt verwacht dat ze nuchter naar sommige van hun
bezoeken komen, niet deelnemen aan andere medische onderzoeken, hun afspraken
voor bezoeken nakomen, instructies van het onderzoeksteam opvolgen, altijd een
patiëntenkaart bij zich houden en gebruik maken van passende vormen van
anticonceptie.
- Proefpersonen zullen ook worden gevraagd om dagelijks een dagboek en de
Crohn's Disease Activity Index (CDAI) vragenlijst in te vullen.
-De proefpersonen krijgen 13 keer een aderpunctie, 1 intraveneuze injectie en 5
subcutane injecties. De proefpersonen ondergaan ook driemaal een
ileocolonoscopie en tijdens elke ileocolonoscopie worden biopsieën genomen. Tot
nu toe is het proefgeneesmiddel onderzocht bij gezonde vrijwilligers en er zijn
nog geen bijwerkingen vastgesteld. Zoals bij elk geneesmiddel kan er een
allergische reactie optreden.
De veiligheidsbewaking voor deze fase 2a-studie zal robuust zijn, inclusief een
zorgvuldige selectie van ervaren klinische onderzoekslocaties en onderzoekers.
Het Clinical Trial Protocol zorgt ervoor dat alle patiënten zorgvuldig worden
geselecteerd, gecontroleerd en stopgezet indien nodig. Het Clinical Trial Team
(inclusief Trial Member Medicine) zal ook onmiddellijk op de hoogte worden
gebracht als laboratoriumwaarden kritisch abnormaal zijn of ECG-beoordelingen
medisch relevante afwijkingen laten zien. Daarnaast is er als onderdeel van
BI-standaard PV-processen een speciale werkgroep voor geneesmiddelenbewaking
(PVWG). Niet-geblindeerde geaggregeerde beschrijvende analyses van AE's en
geselecteerde veiligheidslaboratoriumgegevens zullen regelmatig beschikbaar
worden gesteld aan het Clinical Trial Team. Als er waarnemingen worden
opgemerkt in de niet-geblindeerde geaggregeerde beschrijvende analyses (bijv.
onevenwichtigheid in het aantal infecties), kan de individuele
behandelingstoewijzing onmiddellijk beschikbaar worden gesteld voor verdere
evaluatie. Dit nauwgezette toezicht maakt flexibele en snelle besluitvorming
mogelijk in geval van waarnemingen. Gezien de korte duur van blootstelling aan
BI 706321 (d.w.z. 12 weken) en de kleine omvang van de studie (25 patiënten in
de actieve behandelingsarm), overweegt BI bovendien de geplande aanpak voor
veiligheidsmonitoring in deze studie (gedefinieerd door CTP, en centrale
beoordeling van veiligheidslaboratorium en ECG, en frequente interne
niet-geblindeerde geaggregeerde beschrijvende veiligheidsanalyses)
aanvaardbaar.
Publiek
Binger Strasse 173
Ingelheim am Rein 55216
DE
Wetenschappelijk
Binger Strasse 173
Ingelheim am Rein 55216
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten.
2. >= 18 - <= 75 jaar, op de datum van ondertekening geïnformeerde toestemming.
3. Diagnose van CD gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1 door
endoscopie, radiologie en ondersteund door histologie.
4. Verhoogde CRP (>= 5 mg/L) OF verhoogde fecale calprotectine (>= 250 µg/g)
5. Matige tot ernstige actieve CD bij bezoek 1 gedefinieerd als CDAI >=220 en
<=450 (één herscreening is toegestaan).
6. Aanwezigheid van mucosale ulcera in ten minste één segment van het ileum of
colon en een SESCD-score >= 7 (voor patiënten met geïsoleerde ileitis >= 4),
zoals beoordeeld door middel van ileocolonoscopie en bevestigd door centrale
onafhankelijke beoordelaar(s) vóór aanvang van de studie behandeling.
7. Patiënten die ervaring hebben met 1 of 2 TNF-antagonisten (d.w.z.
biosimilars van een geneesmiddel worden geteld als het oorspronkelijke
geneesmiddel, bijv. de overstap van infliximab-originator naar CT-P13 telt als
één blootstelling aan een TNF-antagonist) bij een dosis die is goedgekeurd voor
CD. Patiënten zijn mogelijk gestopt met de behandeling met TNF-antagonisten
vanwege primaire of secundaire non-respons, intolerantie of om andere redenen.
8. Krijgt mogelijk een therapeutische dosis van het volgende:
o Orale 5-ASA-verbindingen moeten gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan
randomisatie een stabiele dosis hebben gehad en moeten deze dosis blijven
gebruiken tot week 12 en/of
o Orale corticosteroïden, indien geïndiceerd voor de behandeling van CD, moeten
een prednison-equivalente dosis van <= 20 mg/dag of <= 9 mg/dag budesonide hebben
en gedurende ten minste 2 weken een stabiele dosis hebben gehad voorafgaand aan
randomisatie en moet deze dosis blijven gebruiken tot week 12. [Toegestane
steroïdebehandelingen: lokaal toegediende steroïden zoals b.v.
intra-articulaire, nasale inhalatie of intra-oculair
toediening is toegestaan.] en/of
o AZA, MP, 6-thioguanine (6-TG) of MTX, op voorwaarde dat de dosis stabiel is
geweest gedurende de 8 weken direct voorafgaand aan randomisatie en deze dosis
moet worden voortgezet tot week 12
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten klaar en in staat zijn om
zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken volgens International
Council a on Harmonization (ICH) M3 (R2) die resulteren in een laag
faalpercentage van minder dan 1% per jaar wanneer consequent en correct
gebruikt.
10. Ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming in
overeenstemming met ICH Good Clinical Practice (GCP) en lokale wetgeving
voorafgaand aan toelating tot het onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Huidig of eerder abcessen hebben, tenzij deze ten minste 6 weken voorafgaand
aan randomisatie zijn gedraineerd en behandeld en er naar verwachting geen
operatie nodig is. Patiënten met actieve fistels kunnen worden geïncludeerd als
de verwachting is dat er geen operatie nodig is en er momenteel geen abcessen
aanwezig zijn op basis van het oordeel van de onderzoeker.
2. Complicaties van CD hebben, zoals vernauwingen, stenose, kortedarmsyndroom
of enige andere manifestatie die een operatie vereist, of die het gebruik van
SESCD/CDAI om de respons op therapie te beoordelen, zou kunnen uitsluiten, of
die de beoordeling zou kunnen beïnvloeden van het voordeel van de behandeling
met BI 706321 (gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker).
3. Patiënt met een andere diagnose van inflammatoire darmziekte (IBD) dan CD.
4. Elke vorm van darmresectie of -omleiding hebben gehad binnen 4 maanden of
een andere intra-abdominale operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan het
bezoek 1. Patiënten met huidige ileostoma, colostoma of ileorectale anastomose
zijn uitgesloten.
5. Behandeling met:
- alle niet-biologische medicatie voor IBD (bijv. tacrolimus of
mycofenolaatmofetil, systemische corticosteroïden), anders dan toegestaan
volgens de inclusiecriteria, binnen 30 dagen voorafgaand aan randomisatie
- elke biologische behandeling met een TNF-alfa-antagonist (adalimumab,
infliximab, golimumab, certolizumab pegol) of vedolizumab (of een biosimilar)
binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie. (Als testen op medicijnniveau voor
eerder gebruikte biologische behandeling bevestigen dat er geen detecteerbaar
medicijnniveau is vóór randomisatie, kan de patiënt worden ingeschreven ondanks
dat deze 4 weken na de laatste behandeling nog niet is voltooid.)
- elke eerdere behandeling met ustekinumab (of een biosimilar)
- elke eerdere behandeling met een niet-biologisch/biologisch geneesmiddel in
onderzoek (of later goedgekeurd) voor de CD (inclusief maar niet beperkt tot
JAK-remmers, [bijv. upadacitinib] S1P-modulatoren, IL-23-remmers [bijv.
risankizumab], anti-integrinen).
- elk onderzoeksgeneesmiddel voor een andere indicatie dan CD tijdens het
eigenlijke onderzoek en binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de
twee het langst is) voorafgaand aan randomisatie.
- elke eerdere blootstelling aan rituximab binnen 1 jaar voorafgaand aan
randomisatie.
6. Positief stoelgangonderzoek op C difficile (toxine A/B - test positief) of
andere darmpathogenen <30 dagen voor randomisatie. Herscreening kan worden
uitgevoerd na gedocumenteerd succes
behandeling, niet eerder dan 1 week na de laatste inname van antimicrobiële
therapie.
7. Bewijs van matige/ernstige mucosale dysplasie of colonadenomen in de dikke
darm, tenzij correct verwijderd.
8. Fecale transplantatie <= 30 dagen voorafgaand aan randomisatie.
9. Verhoogd risico op infectieuze complicaties (bijv. recente pyogene infectie,
aangeboren of verworven immunodeficiëntie (bijv. humaan immunodeficiëntievirus
(hiv)), eerdere orgaan- of stamceltransplantatie (met uitzondering van een
hoornvliestransplantatie > 12 weken voorafgaand aan screening) of hebben ooit
stamceltherapie gekregen (bijv. Prochymal) Eerdere behandeling met een product
voor somatische celtherapie (bijv. Alofisel) is niet uitgesloten, op voorwaarde
dat deze > 8 weken voorafgaand aan randomisatie is toegediend.
10. Levende of verzwakte vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
11. BCG-vaccins <= 1 jaar voorafgaand aan randomisatie hebben gekregen.
12. Actieve of latente tuberculose:
- Patiënten met actieve tuberculose zijn uitgesloten.
- Patiënten worden gescreend met Interferon Gamma Release Assay (IGRA) zoals
QuantiFERON of T-spot. De patiënt kan ook worden beoordeeld op de aanwezigheid
van tuberculose met aanvullende tests die vereist zijn door de lokale
richtlijnen. Patiënten met positieve testresultaten worden uitgesloten, tenzij
bekend is dat de patiënt een eerdere diagnose van actieve of latente
tuberculose heeft gehad en de juiste behandeling heeft ondergaan volgens de
lokale praktijk/richtlijnen in de afgelopen 3 jaar en ten minste 6 maanden vóór
de eerste toediening van proefmedicatie onder dit protocol (patiënten kunnen
één keer opnieuw worden gescreend om aan dit specifieke criterium te voldoen)
- Patiënten met onbepaalde QuantiFERON of ongeldige/borderline T-spot kunnen
(eenmalig) opnieuw worden getest met IGRA, en als opnieuw geen uitsluitsel
wordt gegeven, moeten ze een Purified Protein Derivative (PPD) huidtest
ondergaan.
- Als IGRA niet beschikbaar is of het resultaat onbepaald blijft na herhaald
testen, moet een tuberculinehuidtest (TST) worden uitgevoerd: een
tuberculinehuidtest positieve reactie >=10 mm (>=5 mm bij toediening van >=15 mg/d
prednison of equivalent daarvan) wordt als positief beschouwd. Patiënten met
een positieve TST zijn dat wel
uitgesloten, tenzij ze de behandeling zoals hierboven hebben voltooid.
13. Aanwezigheid van klinisch significante acute of chronische infecties die
niet op een andere manier zijn vermeld, waaronder virale hepatitis, COVID-19 of
andere op basis van het oordeel van de onderzoeker. Een patiënt kan opnieuw
worden gescreend (maximaal twee keer) als de patiënt is behandeld en is genezen
van de acute infectie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-004527-16-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04978493 |
| CCMO | NL82983.100.23 |