Het evalueren van de werkzaamheid van BEM in vergelijking met placebo in het verminderen van het aantal gevallen van ziekenhuisopname of overlijden ongeacht de oorzaak bij polyklinische COVID-19-patiënten die alleen ondersteunende zorg ontvangen.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Luchtweginfecties
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire werkzaamheidseindpunt is het deel van de onderzoeksdeelnemers in
de populatie die alleen ondersteunende zorg krijgen en in het ziekenhuis worden
opgenomen of zijn overleden om welke oorzaak dan ook tot en met dag 29.
Secundaire uitkomstmaten
• Het deel van de deelnemers in de populatie die alleen ondersteunende zorg
krijgt en in het ziekenhuis zijn opgenomen met COVID-19 of die zijn overleden
om welke oorzaak dan ook tot en met dag 29
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers in de totale onderzoekspopulatie, de
populatie die alleen ondersteunende zorg krijgt en de populatie met een
combinatie van antivirale middelen, die is overleden als gevolg van welke
oorzaak dan ook tot en met dag 29 en dag 60
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers in de populatie die alleen
ondersteunende zorg krijgt met COVID-19-gerelateerde complicaties (bijv.
overlijden, ziekenhuisopname, radiologisch bevestigd longontsteking, acute
respiratoire insufficiëntie, sepsis, coagulopathie, pericarditis/myocarditis,
cardiaal falen)
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers in de populatie die alleen
ondersteunende zorg krijgt met COVID-19-gerelateerde medisch ondersteunde
bezoeken (ziekenhuisopname, bezoek aan de noodopname (ER), bezoek aan
spoedeisende hulp, bezoek aan de praktijk van de arts of telezorgbezoek)
of die overleden zijn om welke oorzaak dan ook tussen dag 29 en dag 60
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers met een recidief van COVID-19-symptomen
in elke populatie tot en met dag 29
• Het deel van de onderzoeksdeelnemers in elke populatie met een rebound van
virale belasting tot en met dag 29
Achtergrond van het onderzoek
Atea Pharmaceuticals, Inc. is bezig met de ontwikkeling van BEM, een uniek,
oraal toegediende prodrug met N6-gemodificeerd purine-nucleotide voor de
behandeling van patiënten met COVID-19.
Vóór COVID-19 werd de klinische ontwikkeling voor BEM het eerst begonnen voor
de behandeling van chronische infectie met hepatitis C-virus (HCV).
Veiligheids- en farmacokinetische (PK) gegevens (bij doses tot 550 mg eenmaal
daags gedurende maximaal 12 weken) uit twee voltooide onderzoeken in het
HCV-programma (AT-01B-001 en AT-01B-002) boden ondersteuning voor de klinische
beoordeling van BEM voor COVID-19 bij aanvang van de pandemie.
Als onderdeel van een versneld, wereldwijd klinisch ontwikkelingsplan voor
COVID-19, zijn einde 2020/begin 2021 het fase 2-virologieonderzoek (WV43042
[MOONSONG]) en het fase 3-onderzoek (CV43043 [MORNINGSKY]) parallel begonnen.
Het CV43043-onderzoek is gestart met een dosis van 550 mg tweemaal daags (BID)
van BEM, waarvan werd voorspeld dat dit de effectieve dosis zou zijn op basis
van beschikbare gegevens van in vitro antivirale activiteit, gegevens over
weefselverdelingen bij dieren, menselijke PK-gegevens van gezonde deelnemers en
het HCV-klinische programma. Het fase 2-virologieonderzoek WV43042 dat parallel
werd uitgevoerd, was bedoeld om de geselecteerde dosis te ondersteunen bij
CV43043. De initiële doelstelling van het fase 3-programma was om
verlichting/verbetering van COVID-19-symptomen aan te tonen bij brede
populaties van poliklinische patiënten die zowel patiënten met hoog risico als
standaardrisico's (zonder risicofactoren) bevatten. Ziekenhuisopname en
overlijden waren secundaire eindpunten bij CV43043. Opmerkelijk is dat het
CV43043-onderzoek werd beëindigd als gevolg van programmatische en operationele
beslissingen, en dat er geen zorgen waren over de veiligheid op het moment van
beëindiging.
Er zijn in totaal meer dan 600 menselijke proefpersonen blootgesteld aan BEM in
klinische onderzoeken die tot op heden zijn uitgevoerd binnen zowel het
COVID-19-ontwikkelingsprogramma als een afzonderlijk ontwikkelingsprogramma
voor het chronische hepatitis C-virus. Op basis van de veelbelovende
werkzaamheidsgegevens van het voortijdig beëindigde fase 3-onderzoek CV43043
gaat Atea verder met het klinische ontwikkelingsprogramma voor BEM bij de
behandeling van patiënten met COVID-19.
Doel van het onderzoek
Het evalueren van de werkzaamheid van BEM in vergelijking met placebo in het
verminderen van het aantal gevallen van ziekenhuisopname of overlijden ongeacht
de oorzaak bij polyklinische COVID-19-patiënten die alleen ondersteunende zorg
ontvangen.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek wordt uitgevoerd bij niet in het ziekenhuis opgenomen, volwassen
onderzoeksdeelnemers met milde of matige COVID-19 en risicofactoren voor
ernstige COVID-19. Leeftijd en comorbiditeiten bepalen het risico en de
geschiktheid van een patiënt. Geschikte onderzoeksdeelnemers omvatten oudere
patiënten (>= 80 jaar of >= 65 jaar met een risicofactor) of patiënten >= 18 jaar
met andere comorbiditeiten of voorwaarden (immunogecompromitteerd,
Downsyndroom, sikkelcelziekte, dementie of bewoners van een verzorgtehuis),
ongeacht de vaccinatiestatus. Dit vertegenwoordigt een populatie van patiënten
met een hoog risico die het meeste behoefte hebben aan werkzame
COVID-19-behandelingsopties en die ook een verhoogd risico op
ziekenhuisopname/overlijden lopen. Verdere rationale voor de voorgestelde
onderzoekspopulatie is te vinden in paragraaf 1.4 van het protocol.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen, worden 1:1 (actief:placebo) gerandomiseerd naar een van de volgende behandelgroepen: • 550 mg BEM (2 tabletten van 275 mg) BID • placebo (2 tabletten) BID 550 mg BEM of een overeenkomstig placebo wordt tweemaal daags toegediend gedurende 5 dagen (10 doses, met elke dosis inclusief 2 tabletten). Motivering voor het gebruik van placebo in dit onderzoek wordt in een afzonderlijke verklaring in dit aanvraagdossier verstrekt. Lokaal beschikbare standaardzorg (SOC - standard of care) dient gelijk met het onderzoeksmiddel te worden gestart (add-on ontwerp).
Inschatting van belasting en risico
De deelname van de onderzoeksdeelnemer aan dit onderzoek duurt 60 dagen en
bestaat uit een keuringsperiode, behandelingsperiode, vervolgperiode en een
verlengde vervolgperiode. Tijdens de behandelingsperiode moeten deelnemers 3
keer per 5 dagen naar het onderzoekscentrum komen of thuis meewerken aan een
gezondheidsbezoek. Tijdens de vervolgperiode moeten de deelnemers het
onderzoekscentrum bezoeken of 3 keer in 3 weken thuis meewerken aan een
gezondheidsbezoek. De gegevens van het verlengde vervolg worden verzameld tot
en met dag 60 voor de beoordeling van de mortaliteit en het medisch ondersteund
bezoek. Naast de hierboven beschreven interventie omvat deelname aan dit
onderzoek bloedafnames en neusuitstrijkjes tijdens meerdere bezoeken.
Het niet-klinische veiligheidsprofiel van BEM was gunstig, zoals beoordeeld in
een uitgebreid niet-klinisch veiligheidsprogramma. Er waren geen doelorganen
vastgesteld in toxiciteitsonderzoeken van 2 en 13 weken. BEM is
niet-mutagenisch, heeft geen enkel effect op het voortplantingsvermogen en is
niet-teratogeen.
De klinische werkzaamheidsgegevens bij 550 mg BID uit de afgebroken studie
CV43043 wijzen op een voordeel, door minder ziekenhuisopnames (71%),
COVID-19-complicaties en medisch ondersteunde bezoeken. Dit klinisch voordeel
werd consistent waargenomen in subonderzoeken in verschillende populaties
binnen het onderzoek.
Op basis van de totaliteit van de gegevens heeft BEM bij 550 mg BID een gunstig
baten-risicoprofiel aangetoond voor evaluatie bij patiënten met COVID-19.
Publiek
225 Franklin Street Suite 2100
Boston 02110
US
Wetenschappelijk
225 Franklin Street Suite 2100
Boston 02110
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Positieve diagnostische test op SARS-CoV-2 (RT-PCR of gevalideerde snelle
antigeentest) uitgevoerd <= 5 dagen voorafgaand aan randomisatie. Opmerking: De
test kan lokaal worden uitgevoerd. Een gedocumenteerde historische record van
het positieve resultaat (RT-PCR of gevalideerde snelle antigeentest) uit een
test die <= 5 dagen voorafgaand aan randomisatie is uitgevoerd, is acceptabel.
3. Milde of matige COVID-19 met beginnende symptomen <= 5 dagen vóór
randomisatie en ten minste één COVID-19-gerelateerd symptoom aanwezig ten tijde
van de keuring:
• Milde COVID-19:
- Symptomen van milde COVID-19-ziekte, waaronder koorts, hoesten, keelpijn,
malaise, hoofdpijn, spierpijn, misselijkheid, braken, diarree en verlies van
smaak of reuk, zonder kortademigheid of dyspneu
- Er zijn geen klinische verschijnselen die wijzen op een matig ernstige,
ernstige of levensbedreigende ziekte
• Matige COVID-19:
- Symptomen van matig ernstige COVID-19-ziekte, waaronder elk symptoom van
milde ziekte of kortademigheid bij inspanning kan vallen.
- Klinische tekenen die duiden op matig ernstige COVID-19-ziekte, zoals
ademhalingsfrequentie >= 20 ademhalingen per minuut, hartslag >= 90 slagen per
minuut, met een zuurstofsaturatie (SpO2) > 93% in kamerlucht op zeeniveau
- Er zijn geen klinische verschijnselen die wijzen op ernstige of
levensbedreigende ziekte
4. Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: instemmen met onthouding
(onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of een geschikt
anticonceptiemiddel gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 30
dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
5. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve uitslag voor een
zwangerschapstest hebben vóór zij met het onderzoeksmiddel beginnen.
6. De deelnemer moet in staat zijn om geneesmiddelen in tabletvorm oraal in te
nemen.
7. De deelnemer is naar de mening van de onderzoeker bereid en in staat om te
voldoen aan het behandelingsschema voor het onderzoeksmiddel en alle andere
onderzoeksvereisten.
8. De deelnemer moet een hoog risico lopen, zoals hieronder wordt gedefinieerd.
• Leeftijd >= 80 jaar OF
• Leeftijd >= 65 jaar met een van de volgende aandoeningen:
- Obesitas (Body Mass Index [BMI] >= 30 kg/m2)
- Diabetes mellitus
- Cardiovasculaire ziekte (waaronder aangeboren hartaandoeningen) of
hypertensie (met ten minste één geneesmiddel aanbevolen of voorgeschreven)
- Chronische longziekte waarvoor routinetherapie nodig is (bijv. chronische
obstructieve longziekte [COPD], matige tot ernstige astma, interstitiële
longziekte, cystic fibrosis, pulmonaire hypertensie)
OF
• Leeftijd >= 18 jaar met een van de volgende aandoeningen of voorwaarden:
- Downsyndroom, sikkelcelziekte, dementie, ziekte van Parkinson of bewoners van
een verzorgtehuis
- Een van de volgende immunocompromitterende aandoeningen of immunosuppressieve
behandelingen:
o Krijgt chemotherapie of andere behandelingen voor kanker
o Hematologische maligniteit (actief of in remissie)
o 2 jaar geleden of minder een hematopoëtische stamceltransplantatie gehad, of
ongeacht hoeveel tijd geleden na een solide orgaantransplantatie
o Een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) die onbehandeld is
of met een CD4+-T-lymfocyttelling < 350 cellen per kubieke millimeter (mm3) in
de afgelopen 6 maanden
o Een gecombineerde primaire immunodeficiëntiestoornis
o Neemt immuunonderdrukkende geneesmiddelen (bijv. geneesmiddelen om de
afstoting van getransplanteerde organen te onderdrukken of voor de behandeling
van reumatologische en gastro-intestinale aandoeningen zoals
anti-tumornecrosefactor (TNF)-middelen, mycofenolaat of rituximab).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Vrouwelijke deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding.
2. Klinische verschijnselen of symptomen die indicatief zijn voor ernstige of
levensbedreigende COVID-19-ziekte, waaronder een of meer van de volgende:
kortademigheid in rust, ademhalingsfrequentie >= 30 ademhalingen per minuut,
hartslag >= 125 slagen per minuut, SpO2 <= 93% in kamerlucht op zeeniveau,
partiële druk van zuurstof/fractie ingegeven zuurstof (PaO2/FiO2) < 300, shock
(gedefinieerd door systolische bloeddruk < 90 mm Hg of diastolische bloeddruk <
60 mm Hg of waarvoor vasopressoren nodig zijn), dysfunctie/falen van meerdere
organen, ademhalingsinsufficiëntie, respiratoir falen, noodzaak van
endotracheale intubatie, mechanische beademing, zuurstof toegediend via een
high-flow neuscanule, niet-invasieve ventilatie met positieve druk,
extracorporale membraanoxygenatie (ECMO).
3. In een ziekenhuis opgenomen binnen 90 dagen voorafgaand aan randomisatie
vanwege COVID-19 of in het ziekenhuis opgenomen (poliklinisch) bij randomisatie
vanwege COVID-19. Opmerking: Indien in het ziekenhuis of een gelijkaardige
instelling op basis van lokaal beleid isolatie of afsluiting vanwege COVID-19
nodig is, maar deelnemers voldoen aan de criteria voor deelname, dan kan het
zijn dat uitsluiting niet van toepassing is.
4. Het is naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk dat er een
verslechtering van de toestand dreigt en dat er binnen 24 uur ziekenhuisopname
nodig zal zijn.
5. Gebruik van andere experimentele geneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand
aan de geplande dosering of plannen om deel te nemen aan een ander klinisch
onderzoek naar een experimenteel middel tijdens deelname aan het huidige
onderzoek, met uitzondering van ongeblindeerde protocollen waarin geen direct
werkzame antivirale middelen voor COVID-19 zijn opgenomen (bijv. open-label
oncologische behandelvariaties of biologische onderzoeken). Opmerking: Het is
de verantwoordelijkheid van het onderzoekscentrum om voorafgaand aan het
insluiten van deelnemers die deelnemen aan andere open-label onderzoeken te
controleren of de onderzoekscriteria voor dat onderzoek insluiting in dit
onderzoek mogelijk maken.
6. Start of geplande start van remdesivir voor de behandeling van de huidige
SARS-CoV-2-infectie.
7. Noodzaak van niet-toegestane geneesmiddelen, zoals beschreven in sectie 5.7
van het protocol, met inbegrip van hydroxychloroquine of amiodaron binnen 3
maanden voorafgaand aan de keuring. Opmerking: Deelnemers die al zijn begonnen
met een COVID-19-geneesmiddel met antivirale werking dat is bedoeld voor de
behandeling van symptomatische SARS-CoV-2-infectie (>= 24 uur voorafgaand aan
randomisatie) worden uitgesloten. Tijdens de keuring (of binnen 24 uur
voorafgaand aan of na de
randomisatie), zullen lokaal beschikbare COVID-19-geneesmiddelen met antivirale
werking (waaronder maar niet beperkt tot paxlovid, molnupiravir, fvipiravir,
mAbs) worden toegestaan, zolang er geen zorgen zijn voor DDI's (bijv.
remdesivir zou niet toegestaan zijn).
8. Een andere bekende actieve virale of bacteriële infectie op het moment van
de keuring, zoals griep (d.w.z. geconstateerd via een lokaal beschikbare snelle
grieptest bij de keuring, en respiratoir syncytieel virus (RSV). Opmerking:
Deze uitsluiting is niet van toepassing op deelnemers met stabiele chronische
virale infecties, zoals chronische HCV of hiv, mits zij voldoen aan de overige
geschiktheidscriteria.
9. Deelnemer krijgt dialyse of heeft bekende matige tot ernstige
nierfunctiestoornissen [d.w.z. geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
< 45 ml/min/1,73 m2 binnen 6 maanden na het keuringsbezoek, met behulp van
CKD-EPI-formule op basis van serumcreatinine]. Opmerking: Als de onderzoeker
vermoedt dat de deelnemer een eGFR van < 45 ml/min/1,73 m2 heeft, moet er bij
de keuring een bevestigende test worden uitgevoerd om geschiktheid na te gaan
vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel.
10. Voorgeschiedenis van ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C)
11. Bekende allergie of overgevoeligheid voor bestanddelen van het
onderzoeksmiddel.
12. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die een negatieve invloed zou
hebben op enterale absorptie.
13. Elke klinisch significante medische aandoening of bekende
laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid
van de deelnemer in gevaar kan brengen of van invloed kan zijn op de
waarnemingen bij deelnemers ten aanzien van de therapietrouw of de
veiligheid/werkzaamheid in het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-003268-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05629962 |
| CCMO | NL83271.100.22 |