Een fase 1b-onderzoek met dosisverhoging en dosisuitbreiding ter beoordeling van de veiligheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van furmonertinib bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met activerende EGFR- of HER2-mutaties

Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria voor deelname aan het
onderzoek:
Algemene inclusiecriteria
1. Ondertekend toestemmingsformulier
2. Leeftijd van >= 18 jaar op het moment van ondertekening van het
toestemmingsformulier
3. In staat om zich te houden aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van
de onderzoeksarts
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1
Opmerking: meetbare doellaesies mogen in de screeningsperiode geen lokale
behandeling zoals radiotherapie ondergaan of worden gebruikt voor biopsie. Als
er slechts één meetbare doellaesie is, mag er een biopsie worden gedaan van
deze doellaesie. Het radiologische onderzoek bij de baseline moet echter ten
minste 14 dagen na de biopsie voor deze laesie worden uitgevoerd.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1
6. Levensverwachting van >= 12 weken
7. Adequate hematologische en orgaanfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling, gedefinieerd met het volgende:
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1500/µl
• Hemoglobine >= 9 g/dl
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/µl
• Totaal bilirubine <= 1,5 × bovengrens van normaal (upper limit of normal, ULN)
of <= 3 × ULN in het geval van gedocumenteerd syndroom van Gilbert
• Aspartaat-aminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) <= 2,5 x
ULN met de volgende uitzondering:
- Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen mogen een AST en/of ALT van <=
5,0 × ULN hebben
• Creatinineklaring van >= 30 ml/min op basis van de schatting van
Cockcroft-Gault:
(140 - leeftijd) × (gewicht in kg) × (0,85 indien vrouw)
72 × (serumcreatinine in mg/dl)
• Internationale genormaliseerde ratio (international normalized ratio, INR) <=
1,5 × ULN en geactiveerde partiële tromboplastine (activated partial
thromboplastin, aPTT) <= 1,5 × ULN
Opmerking: dit geldt alleen voor patiënten die geen therapeutische
antistollingsmiddelen krijgen. Patiënten die therapeutische
antistollingsmiddelen krijgen, moeten een stabiele dosis gebruiken gedurende
ten minste 1 week voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
8. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord gaan met onthouding (afzien
van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie en
akkoord gaan met het afzien van het doneren van eicellen, zoals hieronder
gedefinieerd:
• Een vrouw wordt als vruchtbaar beschouwd als ze postmenarchaal is, de
postmenopauzale toestand van >= 12 opeenvolgende maanden amenorroe niet heeft
bereikt (zonder geïdentificeerde oorzaak anders dan de menopauze) en niet
permanent onvruchtbaar is als gevolg van een operatie (d.w.z. verwijdering van
eierstokken, eileiders en/of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals bepaald
door de onderzoeksarts (bijv. syndroom van Mayer-Rokitansky-Küster). De
definitie van vruchtbaar kan worden aangepast ter afstemming met lokale
richtlijnen of voorschriften.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten zich onthouden van seksuele
geslachtsgemeenschap of een barrièremethode, zoals een condoom, plus een
aanvullende anticonceptiemethode gebruiken, samen resulterend in een
faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en ten minste
60 dagen na de laatste dosis furmonertinib. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd
moeten zich onthouden van het doneren van eicellen tijdens de
behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis furmonertinib.
• Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per
jaar zijn bilaterale tubaligatie, mannelijke sterilisatie, hormonale orale
anticonceptiemiddelen met remming van de ovulatie, hormoon spiraaltjes en
koperspiraaltjes.
Opmerking: de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld
met betrekking tot de duur van het klinisch onderzoek en de voorkeur en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking
zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale
richtlijnen of regelgeving, worden lokaal erkende adequate
anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding
beschreven in het lokale toestemmingsformulier.
9. Voor mannen die niet chirurgisch steriel zijn: akkoord gaan met onthouding
(afzien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik van anticonceptie
en akkoord gaan met het afzien van het doneren van sperma, zoals hieronder
gedefinieerd:
• Met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd die niet zwanger is,
moeten mannen zich onthouden van geslachtsgemeenschap of een condoom én een
aanvullende anticonceptiemethode gebruiken, die samen resulteren in een
faalpercentage van < 1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en gedurende
ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Moeten zich onthouden van het doneren van sperma tijdens de
behandelingsperiode en ten minste 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Met zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden van
geslachtsgemeenschap of een condoom gebruiken om blootstelling van het embryo
tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste
dosis furmonertinib te voorkomen.
Opmerking: de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld
met betrekking tot de duur van het klinisch onderzoek en de voorkeur en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en terugtrekking
zijn geen adequate anticonceptiemethoden. Indien vereist volgens lokale
richtlijnen of regelgeving, worden lokaal erkende adequate
anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding
beschreven in het lokale toestemmingsformulier.
10. Voor fase 1 dosisverhoging en navulcohorten en fase 2 cohort 1, 2 en 4:
Patiënten met CZS-metastasen (inclusief leptomeningeale ziekte) komen in
aanmerking, op voorwaarde dat ze voldoen aan volgende criteria:
• Meetbare ziekte buiten het CZS
• Geen noodzaak voor onmiddellijke lokale behandeling en op dit moment geen
noodzaak voor een behandeling met corticosteroïden voor CZS-metastasen,
stopzetting van corticosteroïden gedurende >= 2 weken voorafgaand aan de
inschrijving
• Op dit moment geen symptomen toegewezen aan CZS-metastasen
• Geen CZS-metastasen of ruggenmergcompressie met noodzaak voor anti-epileptica
of corticosteroïden voor controle van de symptomen
• Voor patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen
- Geen bewijs van tussentijdse ziekteprogressie in het CZS tussen de voltooiing
van de CZS-gerichte behandeling en het radiografisch onderzoek bij de screening
- Patiënten die lokale CZS-therapie ondergingen voor nieuw geïdentificeerde
laesies bij tijdens de screening uitgevoerde magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI) van de hersenen met contrast, kunnen in aanmerking komen voor
inschrijving als aan alle volgende criteria wordt voldaan:
o De tijd sinds bestralingstherapie van de gehele hersenen (whole-brain
radiation therapy, WBRT) is >= 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling, de tijd sinds stereotactische radiochirurgie
(stereotactic radiosurgery, SRS) is >= 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
van de onderzoeksbehandeling, of de tijd sinds chirurgische resectie is >= 28
dagen
o Geen onmiddellijke lokale behandeling noodzakelijk
o Patiënten die lokale behandeling ondergaan voor laesies geïdentificeerd
tijdens de screening bij MRI van de hersenen met contrast, kunnen nog steeds in
aanmerking komen voor het onderzoek op basis van de hierboven beschreven
criteria.
11. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of
gemetastaseerde NSCLC die niet ontvankelijk is voor curatieve chirurgie of
radiotherapie
12. Toestemming voor het afstaan van gearchiveerde tumorweefselmo

Algemene exclusiecriteria
Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van
deelname aan het onderzoek:
1. Niet in staat of niet bereid zijn om pillen door te slikken
2. Niet in staat zijn om zich te houden aan de onderzoeks- en
opvolgingsprocedures
3. Malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de enterale absorptie zou
verstoren
4. Pleura-effusie, pericardeffusie of ascites waarvoor tweewekelijkse of
herhaaldelijk drainageprocedures nodig zijn
• Inwendige pleura- of buikkatheters zijn toegestaan, mits de patiënt voldoende
is hersteld van de procedure, hemodynamisch stabiel is en symptomatisch is
verbeterd, en na overleg met de sponsor.
5. Ernstige acute of chronische infecties, waaronder:
• Ongecontroleerde acute infectie, actieve infectie waarvoor systemische
behandeling of een systemische antibioticabehandeling nodig is, binnen 2 weken
voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib.
• Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
en/of verworven immuundeficiëntiesyndroom. Patiënten met onbekende
hiv-infectiestatus die niet akkoord gaan met het ondergaan van een hiv-test
komen niet in aanmerking voor deelname.
• Patiënten met actieve chronische hepatitis B- of actieve hepatitis
C-infectie, waaronder patiënten die positief zijn voor het hepatitis
B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam bij de
screening, komen niet in aanmerking tot verdere zekere kwantitatieve tests van
het hepatitis B-virus (HBV)-DNA (bijv. <= 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml) en HCV
RNA-tests (bijv. <= onderste grens van detectie), die doorslaggevend zijn wat
betreft het uitsluiten van een actieve hepatitis B- of C-infectie waarvoor een
behandeling nodig is.
Opmerking: patiënten die drager zijn van HBV, met stabiele HBV-infectie (bijv.
kwantitatieve HBV DNA-test toonde DNA <= 2500 kopieën/ml of 500 IE/ml aan) na
medische behandeling of met genezen hepatitis C, mogen worden ingeschreven. Als
de ondergrens van detectie van HBV DNA-test in het centrum hoger is dan 2500
kopieën/ml of 500 IE/ml, worden patiënten met een kwantitatief HBV
DNA-testresultaat lager dan de ondergrens van detectie in het centrum als
geschikt beschouwd.
6. In het geval van een pandemie of epidemie, moet de screening op actieve
infecties worden overwogen volgens lokale of institutionele richtlijnen of die
van beroepsverenigingen van toepassing (bijv. de American Society of Clinical
Oncology of de European Society for Medical Oncology).
7. Eerdere interstitiële longziekte (interstitial lung disease, ILD),
geneesmiddelgeïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis of actieve ILD.
8. Voorgeschiedenis van of actieve klinisch significante cardiovasculaire
disfunctie, waaronder het volgende:
• Voorgeschiedenis van beroerte of transiënte ischemische aanval in de 6
maanden voorafgaand aan de eerste dosis furmonertinib
• Voorgeschiedenis van myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste
dosis furmonertinib
• Hartziekte of congestief hartfalen van New York Heart Association klasse III
of IV, waarvoor medicatie nodig is
• Ongecontroleerde hartritmestoornissen, voorgeschiedenis van of actieve
ventriculaire aritmie waarvoor medicatie nodig is
• Symptomatische coronaire hartziekte of onstabiele angina pectoris
9. Gemiddeld QT-interval in rust, verkregen aan de hand van de formule van
Fridericia (QTcF) van > 470 msec verkregen van ECG's in drievoud, aan de hand
van de door de ECG-machine afgeleide QTcF-waarde in de screeningskliniek.
10. Klinisch significant verlengd QT-interval of andere hartritmestoornis of
klinische status die volgens onderzoeksartsen het risico op verlengd
QT-interval kan verhogen (bijv. volledig linker bundeltakblok, graad III
atrioventriculair blok, tweedegraads hartblok, PR-interval > 250 msec,
congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of
onverklaarbare plotseling overlijden indien jonger dan 40 jaar bij eerstegraads
familieleden, ernstige hypokaliëmie, hartfalen) of huidig gebruik van de
geneesmiddelen die kunnen leiden tot een verlengd QT-interval.
11. Symptomatische hypercalciëmie waarvoor continu gebruik van bisfosfonaat of
denosumab vereist is.
12. Traumatisch letsel van belang of belangrijke chirurgische ingreep binnen 4
weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.
13. Patiënten met chronische diarree, kortedarmsyndroom of belangrijke operatie
aan het bovenste deel van het maag-darmkanaal, waaronder gastrische resectie,
een voorgeschiedenis van ontstekingsziekte van de darm (bijv. ziekte van Crohn
of colitis ulcerosa) of een actieve darmontsteking (inclusief diverticulitis).
14. Andere ziekten, zoals longdisfunctie, metabole disfunctie, bevinding bij
lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding waardoor er een
redelijk vermoeden is van een ziekte of aandoening die gecontra-indiceerd is
voor het gebruik van furmonertinib, die van invloed kan zijn op de
interpretatie van de resultaten, of waardoor de patiënten een hoog risico lopen
op complicaties van de behandeling (bijv. ongecontroleerde hypertensie, actieve
bloeding).
15. Behandeling met chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie of
een onderzoeksmiddel als antikankerbehandeling binnen 3 weken of 5
eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan de start van furmonertinib,
afhankelijk van wat korter is
16. Bestralingstherapie (anders dan palliatieve bestraling van botmetastasen en
bestraling van CZS-metastasen, zoals hierboven beschreven) als
antikankerbehandeling binnen 4 weken voorafgaand aan de start van furmonertinib.
17. Palliatieve bestraling van botmetastasen binnen 2 weken voorafgaand aan de
start van furmonertinib.
18. Bijwerkingen van eerdere antikankerbehandeling die niet zijn verdwenen tot
graad <= 1, behalve alopecia of graad <= 2 perifere neuropathie.
19. Voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de
screening, met uitzondering van patiënten met een verwaarloosbaar risico op
metastase of overlijden en/of behandeld met verwacht curatief resultaat (zoals
gepast behandeld carcinoom in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom,
gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of stadium I
baarmoederkanker).
20. Zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens
het onderzoek of binnen 60 dagen na de laatste dosis furmonertinib.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (waaronder vrouwen die een tubaligatie
hebben ondergaan) moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben in de
14 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksmiddel.
21. Bekende of vermoede allergie voor furmonertinib of andere bestanddelen van
de bereiding ervan.
22. Gebruik van een sterke CYP3A4-remmer in de 7 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksmiddel of een sterke CYP3A4-inductor binnen 21
dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
23. Gebruik van een kruidengeneesmiddel (bijv. Chinese geneesmiddelen of
traditionele Chinese preparaten voor kanker, of een traditioneel Chinees
geneesmiddel of traditioneel Chinese preparaat met bijkomende
antikankereffecten) in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
furmonertinib, of als men verwacht dat kruidengeneesmiddelen tijdens het
onderzoek zullen worden gebruikt.
Exclusiecriteria voor fase 2 cohort 3 (eerder behandelde, lokaal gevorderde of
gemetastaseerde NSCLC-patiënten met EGFR-activerende mutaties en zonder Exon
20-insertiemutaties en PACC-mutaties).
24. NSCLC-patiënten met een gedocumenteerde EGFR Exon 20-insertiemutatie
volgens een lokale test (tumorweefsel of bloed)
25. NSCLC-patiënten met een gedocumenteerde EGFR PACC-mutatie volgens een
lokale test (tumorweefsel of bloed)
Exclusiecriteria voor fase 2, cohort 4 (onbehandelde of eerder behandelde
EGFR-TKI-naïeve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten m