FDG-PET/CT ter vermindering van het aantal schildwachtklierprocedures bij vroeg stadium mondholtecarcinomen.

In Nederland werden in 2020 3017 patiënten gediagnosticeerd met
plaveiselcelcarcinoom in het hoofd-halsgebied, waarvan 920 met een
plaveiselcelcarcinoom van de mondholte. Detectie van lymfekliermetastasen van
plaveiselcelcarcinomen in het hoofd-halsgebied is van groot belang omdat
adequate behandeling van de hals, d.w.z. halsklierdissectie en/of
radiotherapie, mogelijk is. De schildwachtklierprocedure kan occulte
lymfekliermetastasen in vroeg stadium (cT1-2N0) bij mondholtecarcinomen
betrouwbaar opsporen en is inmiddels opgenomen in veel nationale richtlijnen.
Echter, de behandeling van de hals op basis van de schildwachtklierprocedure
heeft enkele beperkingen. De schildwachtklierprocedure is een invasieve
chirurgische procedure met de daarbij behorende morbiditeit. Een aanvullende
halsklierdissectie is noodzakelijk in 30% van de patiënten en moet tijdig
plaatsvinden, dit kan een logistiek probleem geven. Bovendien is een
aanvullende halsklierdissectie een grotere uitdaging dan een electieve
halsklierdissectie en geeft het in vergelijking een hoger risico op
complicaties.

Hoewel veelbelovende resultaten zijn gemeld, is de rol van FDG-PET/CT om
occulte lymfekliermetastasen op te sporen bij plaveiselcelcarcinomen in het
hoofd-halsgebied nog onduidelijk. Studies zijn moeilijk te vergelijken: er zijn
verschillende scanprotocollen, definities van de cN0-hals, criteria voor
PET-positiviteit, manieren om scans te lezen en referentiestandaarden gebruikt.
Routinematig histopathologisch onderzoek van het specimen van de
halsklierdissecties kan micrometastasen missen, terwijl stapsgewijze
doorsnijdingen en immunohistochemie (zoals uitgevoerd bij de
schildwachtklierprocedure) het detecteren van metastasen met maar liefst 15,2%
kan verhogen. Daarom is de meest betrouwbare referentiestandaard, die nog niet
eerder in PET/CT-onderzoeken is gebruikt, de schildwachtklierprocedure en
aansluitend follow-up zonder behandeling van de hals in geval van een negatieve
schildwachtklierprocedure. Aangezien de PET-beeldvorming aanzienlijk is
verbeterd dankzij de technische vooruitgang die integratie van PET- en
CT-apparatuur mogelijk maakt, verbeteringen in de detectormogelijkheden die een
hogere beeldresolutie opleveren en optimalisering van de acquisitieparameters
voor het hoofd-halsgebied, zijn prospectieve studies benodigd.

Het aantal schildwachtklieren kan worden verminderd door direct een
halsklierdissectie uit te voeren bij patiënten waarbij (occulte)
lymfekliermetastase(n) kunnen worden voorspeld met een zeer hoge positief
voorspellende waarde aan de hand van de FDG-PET/CT scan. Door het variëren van
afkapwaardes kunnen scoringscriteria worden ontwikkeld om zo de aanwezigheid
van lymfekliermetastasen te voorspellen met een hoge positief voorspellende
waarde in plaats van een hoge sensitiviteit. Wanneer men zich richt op hoge
positief voorspellende waarde zal de sensitiviteit waarschijnlijk lager zijn,
maar gemiste lymfekliermetastasen zullen dan door de schildwachtklierprocedure
worden gedetecteerd wanneer deze wordt uitgevoerd na een negatieve FDG-PET/CT
scan.

Deze voorgestelde prospectieve multicenter studie heeft als doel om te
onderzoeken of een FDG-PET/CT het aantal (positieve) schildwachtklierprocedures
kan verminderen bij patiënten met een vroeg stadium mondholtecarcinoom.

Deze studie is opgezet als een prospectieve Nederlandse multicenter
cohortstudie. In totaal zullen 159 patiënten met een vroeg stadium
mondholtecarcinoom (cT1-3, cN0, M0), die gepland staan voor een transorale
tumorresectie met schildwachtklierprocedure, worden geïncludeerd om te
evalueren of het aantal schildwachtklierprocedures mogelijk verminderd kan
worden aan de hand van nieuw ontwikkelde scoringscriteria voor de FDG-PET/CT
scan en om de diagnostische accuratesse van de FDG-PET/CT voor detectie van
occulte lymfekliermetastase in cN0 patiënten te evalueren met of zonder het
gebruik van scoringscriteria.

Patiënten met een vroeg stadium mondholtecarcinoom (cT1-3, cN0, M0; de
tumorlocatie zal beperkt blijven tot de intra-orale gebieden van de lip mucosa,
buccale mucosa, onderste alveolaire richel, bovenste alveolaire richel,
retromolar gingiva, trigonum retromolare, mondbodem, palatum durum en het
mobiele deel van de tong) die gepland staan voor een transorale tumorresectie
met schildwachtklierprocedure zullen worden gevraagd deel te nemen aan de
studie. Nadat de informed consent is getekend zal binnen maximaal 3 weken
voorafgaand aan de schildwachtklierprocedure een FDG-PET/CT scan worden
gemaakt. Er zal gestreefd worden naar een kortere tijdspanne van één week. In
de praktijk zal dit in de meeste gevallen ook haalbaar zijn.

PET/CT scan zal worden verkregen met behulp van speciale EANM Research Ltd.
(EARL2) geaccrediteerde apparatuur. De voorbereiding van de patiënt, de
kalibratie van de scanner, de beeldvorming en de reconstructie worden
uitgevoerd volgens de EANM-normen. Patiënten dienen ten minste 6 uur voor
toediening van de intraveneuze injectie met FDG nuchter te zijn. Ongeveer 60
minuten na de toediening van de tracer worden PET-low dose CT beelden gemaakt
van het hoofd-halsgebied, thorax en bovenbuik waarna een CT-scan met contrast
van het hoofd-halsgebied volgt. Indien patiënten eerder een allergische reactie
gehad hebben op contrastvloeistof, dan zullen zij alleen de PET-low dose CT
krijgen en worden zij geëxcludeerd voor de CT met contrast. Om fout-positieve
resultaten door echogeleide cytologische punctie te voorkomen, moet de PET/CT
worden uitgevoerd vóór de echogeleide cytologische punctie. Patiënten met een
positieve echogeleide cytologische punctie worden uitgesloten voor verdere
analyse omdat het geen klinische negatieve hals betreft. Met een prevalentie
van 27% en een sensitiviteit van 15,4% wordt verwacht dat 4,2% van de patiënten
om deze reden zal moeten worden uitgesloten.

Resultaten van de FDG-PET/CT scan zullen niet gebruikt worden voor de
behandeling van de hals. Institutionele nucleair geneeskundigen zullen de
PET/CT scan beoordelen op afwijkingen in de thorax en bovenbuik. Relevante
bevindingen zullen worden teruggekoppeld aan de behandelend arts (denk aan een
infectie of een mogelijke tumorlocatie in de long). Na de
schildwachtklierprocedure zal elke PET/CT scan worden beoordeeld op mogelijke
(occulte) lymfekliermetastasen in de hals door een panel van vijf ervaren
nucleair geneeskundigen zonder vooropgestelde richtlijnen. Alle lymfeklieren
met verhoogde FDG opname worden gescoord als zeker positief, waarschijnlijk
positief, dubieus, waarschijnlijk negatief. Deze resultaten worden vergeleken
met de resultaten van de schildwachtklierprocedure en follow-up als de
referentiestandaard.

Bij histopathologisch onderzoek van de halsklierdissectie moet worden getracht
de FDG-positieve klieren te identificeren en deze te onderzoeken zoals de
schildwachtklier. Indien er geen halsklierdissectie wordt verricht, zal de hals
worden geobserveerd middels een 12 maanden follow-up om de eventueel gemiste
metastasen te detecteren.

De schildwachtklierprocedure zal worden uitgevoerd volgens de praktische en
consensus richtlijnen. De patiënten ondergaan lymfoscintigrafie (inclusief
SPECT-CT) na peritumorale injectie van [99mTc]Tc-nanocolloïd(-ICG) (dit is
afhankelijk van wat gebruikelijk is in het deelnemende centrum), de dag voor de
operatie of de dag van de operatie. Patiënten met een positieve
schildwachtklier ondergaan een aanvullende halsklierdissectie. Bij een
negatieve schildwachtklierprocedure worden de patiënten tijdens de follow-up
geobserveerd volgens de nationale richtlijnen.

De follow-up zal ten minste 12 maanden na de schildwachtklierprocedure zijn om
gemiste occulte lymfekliermetastasen klinisch te detecteren. Verwacht wordt dat
80% van de gemiste lymfekliermetastasen (fout-negatief) in de eerste 12 maanden
zich klinisch manifesteren. Hoewel niet opgenomen in dit onderzoeksproject
(wegens tijdsbeperkingen), zullen geïncludeerde patiënten worden gevraagd om
deel te nemen aan een lange termijn follow-up studie, met ten minste twee jaar
follow-up, om late regionale recidieven te beoordelen en de referentiestandaard
nog verder te verbeteren.

Daarnaast zullen semi-gestructureerde interviews worden afgenomen om inzicht te
krijgen in de voorkeuren en ervaringen van de patiënten met diagnostische
modaliteiten. Deze semi-gestructureerde interviews zullen alleen worden
afgenomen bij patiënten in het UMC Utrecht tot data verzadiging is bereikt.

1) De patiënten ondergaan vóór de behandeling een aanvullende FDG-PET/CT. De
schildwachtklierprocedure is standaardzorg voor deze patiënten in de
deelnemende centra. Patiënten met een vroeg stadium mondholtecarcinoom
ondergaan meestal geen FDG-PET/CT. Een FDG-PET/CT kan andere tumorplaatsen
opsporen. Patiënten kunnen hier baat bij hebben omdat mogelijke andere
tumorlocaties, meestal na aanvullend onderzoek, direct behandeld kunnen worden.
Echter, kan het ook nadelen opleveren indien het geval van fout-positieve
bevindingen. Dit kan leiden tot ander aanvullend onderzoek ter bevestiging van
de FDG-PET/CT-bevindingen zonder dat dit achteraf noodzakelijk blijkt te zijn.

2) Met de FDG-PET/CT worden deelnemers blootgesteld aan radioactieve straling.
FDG-PET/CT wordt beschouwd als een veilige procedure, met beperkte
blootstelling aan straling. Daarom concluderen wij dat het risico voor dit
onderzoek volgens de NFU-richtsnoeren te verwaarlozen is.