Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516488-99-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelen:1. De effecten onderzoeken van eenmalige experimentele immunisatie met GA2 sporozoiten met en zonder…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Protozoa-infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. De tijd van gecontroleerde infectie tot aan parasitemie (qPCR >100 p/mL) in
deelnemers die geimmuniseerd zijn met GA2 met en zonder gelijktijdige
toediening van een adjuvant, vergeleken met de infectiecontroles.
2. Het deel van de deelnemers die geimmuniseerd zijn met de GA2 parasiet met en
zonder gelijktijdige toediening van een adjuvant die beschermd is tegen een
gecontroleerde malariainfectie (steriele immuniteit) vergeleken met de
infectiecontroles.
3. Het aantal en de mate van bijwerkingen in alle groepen.
Secundaire uitkomstmaten
1. De samenstelling en het functioneren van humorale en cellulaire
immuunresponsen na immunisatie met GA2 en adjuvantia, en hun associatie met
bescherming tegen malaria.
Achtergrond van het onderzoek
Ondanks initieel succes, is de effectiviteit van 'whole-sporozoite' (Wspz)
vaccins in endemische gebieden nog beperkt. Immune hyporesponsiviteit in
endemische populaties is mogelijk een van de oorzaken van de ietwat
teleurstellende resultaten. Gelijktijdige toediening van adjuvantia draagt
mogelijk bij aan een verbeterde immunogeniciteit van Wspz vaccins. Gegeven de
onconventionele methode van immunisatie, waarbij het immunologische
effectormechanisme zowel uit antistoffen als T-cellen bestaat, die in zowel de
huid als de lever door migrerende parasieten worden opgewekt, is het nog
onduidelijk of de toevoeging van adjuvantia een substantiële verbetering kunnen
opleveren. Omdat diermodellen de immunreacties op levende sporozoiten niet
voldoende naboosten, zal deze studie de toegevoegde waarde van gelijktijdige
toediening van adjuvantia met Plasmodium falciparum sporozoiten onderzoeken in
een beperkt aantal gezonde vrijwilligers. Voor deze 'proof-of-concept' studie
zal gebruikt worden gemaakt van de genetisch verzwakte parasiet 2 (GA2
parasiet), een gemodificeerde ondersoort Plasmodium falciparum waarbij mei2 gen
verwijderd is, waardoor zijn ontwikkeling stopt in het late lever stadium.
Hierdoor is GA2 veilig toe te dienen, maar stelt de gastheer wel bloot aan een
breed assortiment van leverantigenen. In het eerste stadium van het onderzoek
zal het effect van een eenmalige immunisatie met GA2 parasieten worden
geëvalueerd. In tweede en derde stadium van het onderzoek zullen de GA2
sporozoiten gelijktijdig worden toegediend met een van drie geregistreerde
medicamenten waarvan bekend is dat ze de immunrespons activeren. Baccilus
Calmette-Guérin (BCG) activeert macrofagen, een celtype waarvan bekend is dat
ze sporozoiten fagocyteren. Van het gelekoortsvaccin is bekend dat het CD8+
T-cellen activeert, waarschijnlijk ook in de lever, dieeen belangrijke rol
speelt in malaria-immuniteit. Imiquimod is een toll-like recoptor ligand die de
immunrespons van parenteraal toegediende vaccins kan vergroten. In deze studie
onderzoeken we of het gelijktijdig toedienden van deze adjuvantia de
immunogeniciteit van GA2 sporozoiten kan vergroten.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516488-99-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelen:
1. De effecten onderzoeken van eenmalige experimentele immunisatie met GA2
sporozoiten met en zonder gelijktijdige toediening van verschillende adjuvantia
op de pre-patente periode na een gecontroleerde malaria infectie.
2. De protectieve effectiviteit van GA2 sporozoiten met en zonder gelijktijdige
toediening van adjuvantia tegen een gecontroleerde malaria infectie onderzoeken.
3. De veiligheid en het bijwerkingenprofiel van GA2 i.c.m adjuvantia
onderzoeken.
Secundair doel:
1. De humorale en cellulaire immuunreacties in alle onderzoeksgroepen
vergelijken.
Onderzoeksopzet
Dit onderzoek is gerandomiseerd en gecontroleerd en speelt zich af in een
onderzoekscentrum en wordt gehouden met 65 gezonde, malaria-naïeve (en voor
stadium B en C ook BCG en gele koorts vaccin naïeve) mannelijke en vrouwelijke
deelnemers. In totaal worden vijftig deelnemers geïmmuniseerd met de beten van
50 GA2-geïnfecteerde muggen. In stadium A worden 10 deelnemers geimmuniseerd
met de beten van 50 GA geinfecteerde muggen. Daarnaast zullen vijf deelnemers
fungeren als infectiecontroles; zij krijgen een schijnimmunisatie met 50
ongeïnfecteerde muggen. Stadium A is dubbelblind. Indien in stadium A de
beschermende werkzaamheid van de GA2 geimmuniseerde groep tussen de 10 en 70%
ligt, zal worden doorgegaan naar stadium B, indien echter in stadium A de
beschermende werkzaamheid van de GA2 geimmuniseerde groep > 70% is zal eerst
worden doorgegaan naar stadium A2, waarin de dosis van de GA2-geinfecteerde
muggenbeten zal worden verlaagd.
In stadium A2 worden 10 deelnemers geimmuniseerd met 10 GA2-geinfecteerde
muggenbeten, 5 deelnemers zullen dienen als infectiecontroles en krijgen
schijnimmunisatie met 10 ongeinfecteerde muggenbeten, tevens zullen 5
deelneemers dienen als positieve controles en geimmuniseerd worden met 50 GA2
geinfecteerde muggenbeten. In de positieve controle group, zullen ook
huidbiopten worden afgenomen twee dagen na immunisatie, om de aangeboren huid
immuunrespons tegen GA2 parasieten te evalueren. Om een negatieve controle
huidbiopt te hebben om mee te vergelijken zal deze groep in de andere arm ook
worden blootgesteld aan 50 ongeinfecteerde muggenbeten. Indien in stadium A2
immunisatie middels 10 GA2 geinfecteerde muggenbeten leidt tot een beschermende
werkzaamheid <70, kan worden doorgegaan naar stadium B, indien de bescherming
wederom >70% ligt, wordt de studie gestopt.
In stadium B worden deelnemers geimmuniseerd met GA2 waarna er adjuvantia
worden toegediend. In de eerste groep (n=5) is het adjuvans BCG, in de tweede
groep (n=5) is het adjuvans het gelekoortsvaccin en in de derde groep (n=5) zal
imiquimod zalf toegediend op de locatie van muggenbeten als adjuvans. Een
vierde groep in stadium B (infectiecontroles, n=2), krijgt ook geen adjuvans
toegediend en wordt placebo-geimmuniseerd met ongeïnfecteerde muggen. Stadium B
is open-label.
In stadium C wordt het meest veelbelovende adjuvans (op basis van veiligheid,
tolereerbaarheid en immunogeniciteit) uit stadium B verder geëvalueerd. Vijf
deelnemers worden geimmuniseerd met dit gekozen adjuvans in combinatie met GA2.
Vijf deelnemers worden geimmuniseerd met enkel GA2 zonder adjuvans en drie
deelnemers fungeren als infectiecontroles en worden placebo-geimmuniseerd met
ongeïnfecteerde muggen. De groep met adjuvans is open-label, de groep zonder
adjuvans en de infectiviteitscontroles zijn dubbelblind.
Zes weken na immunisatie worden alle 65 deelnemers onderworpen aan een
gecontroleerde malariainfectie d.m.v. vijf wild-type (3D7) geinfecteerde
muggenbeten. Deelnemers worden behandeld wanneer parasitemie wordt vastgesteld
dmv een qPCR, of op zijn laatst 28 dagen na de gecontroleerde infectie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Immunisatie met 10 of 50 GA-2 geïnfecteerde muggen met en zonder gelijktijdige toediening van een adjuvant gevolgd door een gecontroleerde malaria infectie na 42 dagen.
Inschatting van belasting en risico
De risico's bestaan uit:
- Doorbraakinfectie met malaria na toedieningen van de GA2 parasiet (erg kleine
kans, gezien dit niet is voorgekomen in een eerdere studie met GA2 immunisatie).
- Systemische bijwerkingen na toediening van de GA2 parasieten, BCG vaccin,
gelekoortsvaccin en imiquimod.
- Lokale bijwerkingen door BCG vaccinatie, gelekoortsvaccinatie, huidbiopten,
muggenbeten of imiquimod.
- Bloedstadium malaria na de gecontroleerde infectie.
- Bijwerkingen van antimalaria behandeling
De belasting voor deelnemers bestaat naast bovengenoemde bijwerkingen met name
uit de vele bezoeken (circa 30), al zijn de meeste van zeer korte duur (10 -
15) minuten. De screening (circa 1 uur), immunisatie en gecontroleerde infectie
(beide circa een werkdag) duren langer. Bij elk bezoek wordt bloed afgenomen
wat ook als belastend kan worden ervaren, al zal de totale hoeveelheid per 4
maanden niet meer dan 500 mL bedragen.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333 ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrijwilliger is tussen 18 en 35 jaar oud, en in goede gezondheid.
2. Vrijwilliger begrijpt de procedures van de studie en is bereid zich hieraan
te houden.
3. Vrijwilliger kan goed met de onderzoeker communiceren.
4. Vrijwilliger is beschikbaar om alle essentiële studiebezoeken bij te wonen.
5. Vrijwilliger is ermee akkoord dat zijn of haar huisarts over deelname aan de
studie geïnformeerd zal worden.
6. Vrijwilliger stemt toe om gedurende de hele periode van de studie en nadien
zo lang als de richtlijnen van Sanquin het voorschrijven (minimaal drie jaar,
afhankelijk van de serologie) geen bloed te doneren aan Sanquin of andere
instanties.
7. Vrouwelijke vrijwilligers die niet zwanger, die geen borstvoeding geven,
maar wel vruchtbaar zijn stemmen in om geschikte anticonceptiete gebruiken en
geen borstvoeding te geven gedurende de studie.
8. Vrijwilliger stemt toe om hevige lichamelijke inspanning te vermijden
(anders dan wat hij of zij normaliter gewend is) in de 21 dagen de immunisatie
en gedurende de periode na de blootstelling aan levende niet verzwakte
parasieten.
9. Vrijwilliger tekent het informed consent formulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Medische voorgeschiedenis of klinisch significante symptomen, lichamelijke
aanwijzingen of abnormale laboratorium waarden bij de screening die op een
systemische ziekte zouden kunnen wijzen, zoals cardiovasculaire, pulmonaire,
renale, hepatische, neurologische, dermatologische, endocriene, hematologische,
maligne, infectieuze, immunologische, psychiatrische of andere aandoeningen,
die de gezondheid van de vrijwilligers in gevaar zouden kunnen brengen of de
interpretatie van de studieresultaten zouden kunnen vertekenen. Dit heeft,
onder andere, betrekking tot:
a. Body Mass Index (BMI) >35.0 kg/m2 bij de screening.
b. Een verhoogde kans op cardiovasculaire ziekte, gedefinieerd als:
i. Een geschatte 10-jaar risico op fatale cardiovasculaire ziekte van >=5% bij
de screening, bepaald op basis van de Systematic Coronary Risk Evaluation 2
(SCORE2).
ii. Medische voorgeschiedenis of symptomen bij de screening die op een
klinische significante aritmie, een verlengd QT-interval of andere klinische
significante ECG-afwijkingen zouden kunnen wijzen.
iii. Een positieve familieanamnese voor cardiale klachten in eerste- of
tweedegraads familieleden (gebaseerd ophet systeem wat door de medische
genetica wordt gebruikt) < 50 jarige leeftijd.
c. Functionele asplenie, sikkelcelziekte, thalassemie, G6PD deficiëntie.
d. Voorgeschiedenis met epilepsie in een periode van vijf jaar voor
studiebegin, ook als er geen medicatie meer gebruikt wordt.
e. Positief voor HIV, HBV, HCV bij de screening.
f. Chronisch gebruik van immunosuppressieve medicatie, antibiotica, of andere
middelen die een invloed op het immuunsysteem zouden kunnen hebben (met
uitzondering van inhalatie en topicaal gebruik van corticosteroïdenen of orale
antihistaminica), gedurende drie maanden voor studiebegin of verwacht gebruik
gedurende de studieperiode.
g. Oncologische voorgeschiedenis van een orgaansysteem (met uitzondering van
gelokaliseerde basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de
laatste vijf jaar.
h. Behandeling voor een ernstige psychiatrische aandoeningen door een
psychiater in het afgelopen jaar.
i. Voorgeschiedenis van alcohol of middelen misbruik die het normale sociale
functioneren belemmeren in een periode van een jaar voor studiebegin, positieve
urinetest voor cocaïne en amfetaminen bij screening.
2. Voor deelnemers die een kind kunnen dragen: borstvoeding of een positieve
zwangerschapstest bij de screening, voor immunisatie of voor CHMI.
3. Een voorgeschiedenis van malaria of eerdere deelname aan een studie voor een
malariavaccin of een studie met blootstelling aan malariaparasieten.
4. Bekende intolerantie of contra-indicaties voor het gebruik van
atovaquone/proguanil ofartemether/lumefantrine. QT verlengende medicatie wordt
enkel als contra-indicatie beschouwd wanneer QT verlenging wordt geobserveerd
bij het screeOntvangen van andere vaccins in een periode van drie maande voor
studiebegin of plannen om andere vaccinste ondergaan gedurende denings ECG.
5. Een voorgeschiedenis van ernstige (allergische) reacties op muggenbeten.
6. Een voorgeschiedenis van BCG vaccinatie of een infectie met mycobacteriën
(alleen in stadium B en C).
7. Een voogeschiedenis van het ontvangen van een gelekoortsvaccin of een
infectie met het gelekoortsvirus (alleen in stadium B en C)
8. Geplande vaccinatie in de twee weken voorafgaand aan de immunisatie. Op
basis van medische redenen kan hierop een uitzondering gemaakt worden in
overleg met de PI.
9. Voor deelnemers in de huidbiopt groep: toegenomen risico op complicaties na
huidbiopt (zoals gebruik van anticoagulantia, immunosuppressiva of het hebben
van tattoo's in de huidbiopt regio)
10. Deelname aan een andere klinische studie in de dertig dagen voor
studiebegin of gedurende de studieperiode.
11. Een situatie die de onafhankelijke toestemming van de vrijwilliger van de
vrijwilliger negatief kan beïnvloeden (bijvoorbeeld het zijn van een directe
collega van studiepersoneel).
12. Een andere situatie die, volgens de hoofdonderzoeker, de vrijwilliger aan
een te hoog risico op schade zou blootstellen, hem of haar niet in staat zou
stellen om de eisen van het onderzoek na te komen of de betrouwbaarheid van de
data in gevaar zou brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-516488-99-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-002646-40-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05468606 |
| CCMO | NL82130.000.22 |