Primair- De anticholinerge bijwerkingen vergelijken tussen herhaalde intravaginale toediening van oxybutynine met het vaginale MedRing-apparaat en herhaalde orale toedieningSecundair- De farmacokinetiek van oxybutynine en zijn belangrijkste…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Blaas- en blaashalsaandoeningen (excl. stenen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Neurocart testbatterij:
- Adaptief volgen (primair eindpunt)
o gemiddelde prestatie (%);
- Saccadische oogbewegingen
o saccadische reactietijd (seconde),
o saccadische pieksnelheid (graden/seconde), en
o onnauwkeurigheid van de saccade (%);
- Vloeiende achtervolging oogbewegingen
o Percentage van de tijd dat de ogen van de proefpersonen in vloeiende
achtervolging van het doel zijn (%);
- Pupillometrie
o linkerpupil/iris-verhouding
o verhouding rechterpupil/iris
- Lichaamsbeweging
o antero-posterior sway (mm);
- Visueel analoge schalen (VAS) volgens Bond en Lader
o stemming (mm),
o alertheid (mm), en
o kalmte (mm).
- N-Back taak
o gemiddelde reactietijd (ms)
- Visual Verbal Learning Test (VVLT) geheugentest
o Onmiddellijke herinnering proef 3 (aantal correct),
o vertraagd herinneren (aantal correct), en
o vertraagde herkenning (aantal correct)
o Uitgestelde herkenning (reactietijd correct) (msec)
Andere:
- qEEG power spectra (ogen dicht in rust, ogen open conditie)
- Speekselvloed
- Gezichtsscherpte dichtbij
- Polsslag (bpm)
- Vragenlijst voor beoordeling van droge mond
Secundaire uitkomstmaten
- Plasmaconcentraties van oxybutynine en desethyloxybutynine op
voorgedefinieerde tijdstippen: AUCtau, CL/F, Cmax, Ctrough, t1/2, tmax, Vz/F
- Lokale verdraagbaarheid vaginale mucosa (inspectie)
- Vragenlijsten over verdraagbaarheid
- Behandelings-emergente (ernstige) ongewenste voorvallen ((S)AE's) gedurende
de hele studie bij elk studiebezoek
- Gelijktijdige medicatie gedurende de studie bij elk studiebezoek
- Klinisch laboratoriumonderzoek (hematologie, bloedchemie en urineonderzoek)
volgens beoordelingsschema
- Vitale functies (polsslag (bpm), systolische bloeddruk (mmHg), diastolische
bloeddruk (mmHg)) volgens het beoordelingsschema
- ECG-parameters (hartslag (HR) (bpm), PR, QRS, QT, QTcF) volgens het
beoordelingsschema
- Vaginale pH-meting volgens beoordelingsschema
Achtergrond van het onderzoek
Technologieën voor gereguleerde afgifte, met inbegrip van langdurige afgifte
van orale geneesmiddelen, implantaten en transdermale geneesmiddelentoediening,
zijn ontwikkeld om fysiologische concentraties en endogene stofprofielen na te
bootsen. De MedRing is een innovatief toedieningsapparaat voor intravaginale
toediening van geneesmiddelen op verzoek. De MedRing bevat een reservoir voor
de formulering van het geneesmiddel, een miniatuur peristaltische pomp, een
miniatuur elektronische printplaat die het apparaat bestuurt, en een batterij.
Het systeem kan draadloos verbinding maken met een extern apparaat (smartphone,
tablet of laptopcomputer) van waaruit de toediening van het geneesmiddel kan
worden geprogrammeerd en dat gegevens, zoals temperatuur, van de ring ontvangt.
Overactieve blaas (OAB) is een veel voorkomende en verontrustende aandoening
die een aanzienlijk effect heeft op de kwaliteit van leven. Een van de huidige
behandelingsmogelijkheden is de competitieve muscarinereceptorantagonist
oxybutynine die de symptomen van OAB verlicht. Na orale toediening van
oxybutynine wegen de anticholinerge bijwerkingen echter vaak zwaarder dan de
gunstige effecten, wat leidt tot therapieontrouw. De vorming van de metaboliet
N-desethyloxybutynine (DEOB), die een gevolg is van het uitgebreide first-pass
effect van oxybutynine, is in verband gebracht met de bijwerkingen van oraal
toegediende oxybutynine. Door oxybutynine intravaginaal toe te dienen, wordt
het first-passmetabolisme vermeden, wat resulteert in een gunstige
parent/metabolietverhouding, die naar verwachting tot minder bijwerkingen zal
leiden. In tegenstelling tot intravaginale hulpmiddelen waarin oxybutynine
continu wordt afgegeven, is de MedRing ontwikkeld om de verbinding pulsatief en
op verzoek toe te dienen. Oxybutynine "on-demand" zou van potentieel nut kunnen
zijn bij de behandeling van overactieve blaas/aandrang incontinentie.
In een eerdere studie werd oxybutynine intravaginaal toegediend via de MedRing
bij 8 gezonde vrouwelijke proefpersonen. Er werden gunstige parent-
(oxybutynine) en metabolietconcentraties (DEOB) gevonden in vergelijking met
historische gegevens. Op basis van deze gegevens werd een farmacokinetisch
model met herhaalde toediening gebouwd (figuur 1). De hypothese is dat de
hogere parent/metabolietverhouding die na intravaginale toediening wordt
waargenomen, geassocieerd is met minder anticholinerge bijwerkingen.
Doel van het onderzoek
Primair
- De anticholinerge bijwerkingen vergelijken tussen herhaalde intravaginale
toediening van oxybutynine met het vaginale MedRing-apparaat en herhaalde orale
toediening
Secundair
- De farmacokinetiek van oxybutynine en zijn belangrijkste levermetaboliet
N-desethyloxybutynine onderzoeken na gepulseerde intravaginale en orale
toediening van meerdere doses oxybutynine
- Beoordelen van de haalbaarheid van het gebruik van de MedRing gedurende
maximaal 3 x 48 uur bij gezonde vrijwilligers
- De veiligheid en verdraagbaarheid van herhaalde intravaginale toediening van
oxybutynine via het MedRing-apparaat bij gezonde vrijwilligers beoordelen
- De relatie tussen vaginale pH en absorptie van meerdere doses intravaginaal
toegediende oxybutynine onderzoeken.
Onderzoeksopzet
Dit is een three-way cross-over, dubbelblind, dubbel placebo/apparaat
gecontroleerd onderzoek om de intravaginale toediening van meerdere doses
oxybutynine met behulp van de MedRing Alpha 2.0 te vergelijken met de orale
toediening van oxybutynine en placebo.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersoon 1-8: Meerdere (7) doses van 2,5 mg oxybutynine, intravaginaal toegediend via de MedRing Alpha 2.0 in een concentratie van 100 mg/ml gedurende 48 uur (TID) (7 doses: 0h, 8h, 16h, 24h, 32h, 40h, 48h). De MedRing wordt 48 uur na inbrengen verwijderd. Proefpersoon 9-24: Meerdere (4) doses van 2,5 mg oxybutynine, intravaginaal toegediend via de MedRing in een concentratie van 100 mg/ml gedurende 24 uur (TID) (4 doses: 0h, 8h, 16h, 24h). De MedRing wordt 24 uur na inbrengen verwijderd. De intravaginale dosis oxybutynine is gebaseerd op de effectieve AUC van oxybutynine na transdermale toediening. MedRings worden voor gebruik geprepareerd en voor en na gebruik gekalibreerd.
Inschatting van belasting en risico
Oxybutynine
Oxybutynine is sinds enkele jaren op de markt als een competitieve
acetylcholine-antagonist van de postganglionaire muscarinereceptoren. Het kan
oraal worden toegediend in een dosis van 2,5 mg 3dd, tot 20 mg 4dd oraal, via
transdermale pleisters, of vesiculaire lavage.
Voor deze studie zullen doses tot 2,5 mg oxybutynine HCl (opgelost in 50%
propyleenglycol / 50% water voor injectie) intravaginaal worden toegediend
t.i.d. in een concentratie van 100 mg/mL (voor de doseringsgrondslag, zie
rubriek 1.4.6.). Een dosis van 5 mg t.i.d. zal oraal worden toegediend, wat de
standaarddosis voor oxybutynine is.
Er is uitgebreide ervaring met oxybutynine in de klinische praktijk met orale,
intravesicale en dermale toedieningen. In het algemeen wordt de systemische
blootstelling van de mens aan oxybutynine als veilig beschouwd.
Veel voorkomende bijwerkingen worden veroorzaakt door het anti-cholinerge
werkingsmechanisme van het geneesmiddel: obstipatie, misselijkheid, droge mond,
duizeligheid, vermoeidheid en, in zeldzame gevallen, verwardheid. Een groot
deel van de bijwerkingen wordt vermoedelijk gemedieerd door de belangrijkste
metaboliet N-desethyloxybutynine. Met een intravaginale toedieningsweg wordt
verwacht dat deze bijwerkingen minder uitgesproken zullen zijn. Deze hypothese
wordt ondersteund door studies die aantonen dat na transdermale toediening van
oxybutynine, die ook resulteert in een gunstige parent/metabolietverhouding,
minder anticholinerge bijwerkingen worden waargenomen dan na orale toediening
van oxybutynine. De transdermale route met gebruikmaking van een
oxybutyninepleister heeft echter te lijden van huidirritatie, waardoor een
groot aantal gebruikers de therapie staakt.
In eerdere studies met intravaginaal toegediende oxybutynine werden geen lokale
bijwerkingen waargenomen. Mochten er toch irritatieklachten optreden, dan moet
de mate van irritatie door een ervaren arts worden onderzocht. Bovendien kan de
vagina worden geïrrigeerd na verwijdering van de MedRing in geval van
tolerabiliteitsklachten tijdens de klinische fase.
MedRing intravaginale ring
Voorafgaand aan de dosis zal de MedRing worden geïnstrueerd om de beoogde dosis
oxybutynine-oplossing af te geven bij 37 graden Celsius (in het geval van 2,5
mg zal dit 25,0 µL zijn) die met een capillair moet worden gepipetteerd om te
controleren of de ring de juiste hoeveelheid afgeeft voorafgaand aan plaatsing.
Dit debiet wordt vervolgens gemeten en opgelost in een "kalibratiereservoir" om
de kalibratieconcentratie te kunnen bepalen. De ring zal intravaginaal worden
ingebracht door opgeleid medisch personeel en de proefpersoon zal vervolgens
worden gemonitord. De ring zal maximaal 52 uur blijven zitten. Daarna wordt hij
verwijderd onder dezelfde omstandigheden als tijdens het inbrengen. Na het
verwijderen wordt de ring gereinigd en wordt hij opnieuw gekalibreerd op
dezelfde manier als tijdens het voorkalibratieproces. De behandeling van de
MedRing (kalibratie, priming, doseringsinstructie) zal worden uitgevoerd door
niet-geblind personeel.
Publiek
Koninginnegracht 33
The Hague 2414 AC
NL
Wetenschappelijk
Koninginnegracht 33
The Hague 2414 AC
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Proefpersonen die in aanmerking komen, moeten bij de screening aan alle
volgende inclusiecriteria voldoen:
1. Bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en bereid en
in staat zijn om te voldoen aan het studieprotocol.
2. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (women of child bearing
potential, WOCBP) in de leeftijd tussen 18 en 45 jaar (inclusief).
3. De proefpersoon verkeert in goede algehele gezondheid, volgens het oordeel
van de onderzoeker op basis van de vitale functies, de medische
voorgeschiedenis, het lichamelijk onderzoek en de uitgevoerde
laboratoriumtests.
4. Lichaamsmassa-index tussen 18-32 kg*m2 (inclusief) en met een minimum
lichaamsgewicht van 50 kg bij screening.
5. In staat zijn om goed te communiceren met de onderzoeker in de Nederlandse
taal en bereid zijn om zich te houden aan de studiebeperkingen.
6. Gebruik van anticonceptiva van de tweede generatie die ethinylestradiol en
progesteron derivaat bevatten. Dit omvat een hormoonhoudend IUD (bijv. Mirena),
tweede generatie orale anticonceptiepil, hormonale anticonceptie met
parenterale medroxyprogesteron of subcutane etonogestrel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen die in aanmerking komen, mogen bij de screening aan geen van de
volgende uitsluitingscriteria voldoen:
1. (Een voorgeschiedenis van) een klinisch significante medische aandoening of
afwijkingen, naar het oordeel van de onderzoeker, bij lichamelijk onderzoek,
laboratoriumtestresultaten (inclusief chemiepanel met lever- en nierpanels,
volledig bloedbeeld en urinedipstick) of elektrocardiografie (ECG) bij
screening. In het geval van onzekere of twijfelachtige resultaten kunnen de
tests die tijdens de screening worden uitgevoerd, worden herhaald om te
bevestigen of de onderzoeker van mening is dat ze klinisch irrelevant zijn voor
gezonde proefpersonen.
2. Maagd zijn.
3. Voorgeschiedenis van seksueel misbruik/geweld.
4. Laatste onttrekkingsbloeding binnen 24 uur voor toediening IMP.
5. Plan om tijdens de studieperiode te stoppen met orale anticonceptie.
6. Positieve zwangerschapstest bij screening of bij baseline voorafgaand aan
toediening IMP en/of borstvoeding geven.
7. Vaginaal of met keizersnede bevallen 6 maanden voor de screening.
8. 24 uur voorafgaand aan de dosering seksuele gemeenschap hebben gehad of
vaginaal voorwerpen hebben ingebracht die de vaginale wand zouden kunnen
beschadigen of scheuren.
9. Positieve screeningstest op hepatitis B/C en/of humaan
immunodeficiëntievirus (HIV) bij screening.
10. Positieve screening PCR-test op Chlamydia trachomatis of gonorroe bij
screening.
11. Medische voorgeschiedenis van intra- en/of transvaginale operaties die naar
de mening van de onderzoeker de plaatsing of stabiliteit van de MedRing of de
absorptie van het IMP kunnen verstoren. Uitzonderingen kunnen zijn endometrium
curettage voor bv. miskraam, abortus of LIS-excisie van de baarmoederhals voor
CIN indien uitgevoerd > 3 maanden voor screening.
12. Bekende significante allergische reacties (urticaria of anafylaxie) tegen
oxybutynine, of meervoudige geneesmiddelenallergieën (niet-actieve hooikoorts
is aanvaardbaar), of bekende overgevoeligheid voor bestanddelen van de MedRing
(polypropyleen, styreen triblock copolymeer, kleurstoffen, coating, lijm).
13. Deelname aan een in de handel verkrijgbaar of onderzoeksgeneesmiddel of
hulpmiddelonderzoek binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden (de langste periode
is van toepassing) voorafgaand aan de eerste dosering.
14. Gebruik van voorgeschreven medicatie en andere stoffen die naar de mening
van de onderzoekers de uitkomst van het onderzoek kunnen beïnvloeden binnen 21
dagen voorafgaand aan toediening van studiegeneesmiddelen, of minder dan vijf
halfwaardetijden (de langste periode is van toepassing), en gedurende het
verloop van het onderzoek.
15. Gebruik van alcohol in de 24 uur voorafgaand aan de screening en/of de
onwil om zich te onthouden van alcoholgebruik tijdens het verblijf op de
klinische afdeling en gedurende ten minste 24 uur voorafgaand aan elk
studiebezoek.
16. Positieve drugstest of alcoholtest in de urine bij screening en/of op
studiedagen.
17. Inname van grapefruit of grapefruitsap binnen 5 dagen voor de toediening
van het IMP, en/of niet bereid zijn zich te onthouden van de consumptie van
deze producten vanaf 5 dagen voor de toediening van het IMP tot het laatste
studiebezoek.
18. Verlies of donatie van meer dan 500 ml bloed binnen vier maanden
voorafgaand aan de screening.
19. Elke andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker het onderzoek
of het welzijn van de proefpersoon zou bemoeilijken of in gevaar zou brengen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2022-001986-12-NL |
| CCMO | NL81624.058.22 |