Integreren van Whole-Genome Sequencing-profielen en immuunstatus bij kanker - een tumorprofileringsprotocol om meer zicht te krijgen op aangrijpingspunten voor (immuno)therapie en de immuuncontext bij patiënten met melanoom en alvleesklierkanker

De introductie van immuuncheckpointremmers (ICI) hebben een therapeutische
renaissance veroorzaakt in de antikankerbandeling voor patiënten met gevorderd
melanoom en verschillende andere soorten kanker. Helaas hebben niet alle
patiënten (op de lange termijn) baat bij de huidige ICI kankerimmunotherapie en
veroorzaken deze vaak immuungerelateerde bijwerkingen (irAE), soms ernstig.
Verworven en intrinsieke resistentie tegen behandeling met immuuncheckpoints is
een groot probleem. De onderliggende mechanismen zijn complex en nog niet
volledig ontrafeld. Genetische veranderingen die inherent zijn aan de
ontwikkeling van kanker kunnen direct of indirect bijdragen aan
ICI-resistentie.
Tumorprofilering met behulp van whole-genome sequencing (WGS) kan dergelijke
genetische afwijkingen identificeren. Behoudens verder de tumor-mutatielast
(mutational load), kan WGS ook bijdragen aan het ontrafelen van de mechanismen
betrokken bij respons of resistentie op immunotherapie, aangezien bepaalde
oncogene driver-mutaties, b.v. KRAS, geassocieerd zijn met immuunonderdrukkende
mechanismen die de immuunmicro-omgeving en immuunrespons van de tumor
beïnvloeden.

Verondersteld wordt dat het tumor-DNA-profiel, met informatie over
veranderingen in genen, samen met informatie uit de immuuncontext van tumoren,
informatie geeft over de onderliggende oorzaken van resistentie en
ongevoeligheid voor immuuntherapie. Door het whole-genome-sequencingprofiel te
*linken* aan het immuunprofiel van tumoren kan het blikveld bij het zoeken naar
aangrijpingspunten voor (immuun)therapie worden verruimd.
Het is van belang om deze optie te onderzoeken en proof-of-concept te
verkrijgen in een immunogeen vs. slecht immunogeen tumortype, meer specifiek in
melanoom vs. pancreaskanker. In het laatste tumortype is (chemo)resistentie
waarschijnlijk gerelateerd aan lage mutatiefrequentie resulterend in een gebrek
aan tumor infiltrerende lymfocyten en een tumour microenvironment (TME) met een
overvloed aan niet-kankercelcomponenten.

De studie heeft tot doel de relatie tussen oncogene signalering en de
micro-omgeving van de tumor te bestuderen, in het bijzonder immuuninfiltrerende
cellen en T-celactivering, bij patiënten met gemetastaseerd melanoom en
pancreascarcinoom die resistent zijn of zijn geworden op standaard
(immuno)therapie. Hiermee kan hopelijk in de toekomst de immunotherapeutische
behandeling aangepast worden zodat resistentie kan worden voorkomen of
opgeheven.

Onderzoeker-geïnitieerd observationele tumorprofileringsstudie met een
eenmalige invasieve procedure (biopsieprotocol);
Patiënten ondergaan eenmalig een tumorbiopt en venapunctie.

Patiënten zullen eenmalig een extra tumorbiopsie ondergaan tijdens een
tumorbiopsie in het kader van zorg waarvan naar onze mening de mogelijke
voordelen van tumor WGS-profilering om informatie te verkrijgen over potentiële
therapeutische doelwitten en mogelijke toegang tot off-label doelgerichte
therapie - opwegen tegen het potentiële risico. De procedure omvat een
eenmalige biopsieprocedure van een veilig en goed toegankelijke
tumorlocalisatie en zal worden uitgevoerd volgens routine (diagnostische)
procedures. Over het algemeen worden deze biopsieën CT- of echografisch geleid
genomen. Het nemen van een tumorbiopsie is regelmatig onaangenaam maar dit
wordt i.h.a. goed verdragen met de standaard voorzorgsmaatregelen (zoals lokale
anesthetica).
Bij het nemen van echogeleide biopten van de lever is er een zeer kleine kans
op bloedingen. Bij CT-geleide longbiopten bestaat het risico op (een kleine)
pneumothorax, die doorgaans conservatief kunnen worden behandeld. Als geheel
kan dit protocol een belangrijke bijdrage leveren aan een beter begrip van
ICI-resistentie en de relatie tussen de (oncogene) signalering en immuuncontext
bij patiënten met ICI-resistente tumoren.