Een gerandomiseerd, dubbelblind, door placebo gecontroleerd onderzoek van fase 3: meerdere onafhankelijke subonderzoeken van Setmelanotide bij patiënten met POMC/PCSK1, LEPR, NCOA1 (SRC1), of SH2B1 genvarianten in de melanocortine-4-receptorroute

1. Patiënten moeten een vooraf geïdentificeerde:
- Heterozygote genvariant in het POMC-gen of PCSK1-gen (Substudie035a),
- Heterozygote genvariant in het LEPR-gen (deelstudie 035b),
- Homozygote, heterozygote of samengestelde heterozygote variant in het
NCOA1 (SRC1) gen (deelstudie 035c),
- Homozygote, heterozygote of samengestelde heterozygote variant in het
SH2B1-gen, of chromosomale 16p11.2 deletie die het SH2B1
gen (deelstudie 035d),
Voor POMC-, PCSK1-, LEPR-, NCOA1- (SRC1) en SH2B1-genvarianten, om in
aanmerking te komen voor opname, moet de variant ofwel
in aanmerking komen voor opname, moet de variant
- gecategoriseerd zijn door een Clinical Laboratory Improvement Amendments
(CLIA)/College of American Pathologists (CAP)/Internationale
Organisation for Standardization (ISO) 15189 -gecertificeerd laboratorium met
gebruikmaking van
ACMG-criteria als
a) pathogeen (P); of
b) waarschijnlijk pathogeen (LP); of
c) Variant van onzekere betekenis (VUS); of VOOR POMC, PCSK1
d) en LEPR, naast P/LP, alleen de subcategorie van VUS-varianten
die vermoedelijk pathogeen zijn (VUS-SP) in aanmerking voor opname
inclusie.
Als een patiënt 2 of meer voor de proef in aanmerking komende varianten heeft,
wordt hij/zij
toegewezen aan een deelstudie volgens de volgende 2 regels:
1) Aan de hoogste ACMG-pathogeniciteitscategorie volgens de
volgende hiërarchie: P > LP > VUS-SP > VUS (zie aanhangsel 1 voor verdere
voorbeelden).
- Als een patiënt bijvoorbeeld drager is van zowel een POMC-pathogene (P)
variant
en een LEPR VUS-SP variant draagt, wordt de patiënt toegewezen als een POMC
Pathogene (P) patiënt (deelstudie 035a).
2) Als de 2 varianten dezelfde ACMG-classificatie hebben, zal de patiënt
toegewezen aan de substudie met de lagere totale frequentie van genvarianten
volgens de volgende hiërarchie
varianten volgens de volgende hiërarchie (minst frequent naar meest
frequent): LEPR > POMC/PCSK1 > NCOA1 (SRC1) > SH2B1 (zie
Bijlage 2. voor verdere voorbeelden).
Bijvoorbeeld:
- Als een patiënt drager is van zowel een LEPR Pathogene (P) variant als SH2B1
Pathogene (P) variant draagt, wordt de patiënt toegewezen als een LEPR
Pathogene (P) patiënt (deelstudie 035b).
Zie bijlage 3 voor de genetische testvereisten om te worden ingeschreven in de
studie.
proef.
2. Tussen 6 en 65 jaar oud op het moment van het verlenen van geïnformeerde
toestemming/toestemming.
3. Obesitas, met gemelde aanvang in de kindertijd, en BMI >=30 kg/m2 voor
patiënten >=18 jaar of BMI >=95e percentiel voor leeftijd en geslacht voor
patiënten van 6 tot 17 jaar, op basis van de CDC-criteria van de Verenigde
Staten (VS)
criteria, bij de screening.
4. 4. De patiënt en/of ouder of voogd is in staat om goed te communiceren met
met de onderzoeker, de vereisten van het onderzoek begrijpen en naleven
studie (waaronder het injectieschema met één keer per dag en alle andere
procedures) en is in staat de schriftelijke geïnformeerde
toestemming/toestemming te begrijpen en te ondertekenen.
toestemming/toestemming. Patiënten die niet aan alle onderzoeksprocedures
kunnen voldoen
procedures als gevolg van cognitieve beperkingen of enige andere reden mogen
niet
niet in de proef worden opgenomen.
5. 5. De patiënt en/of ouder of voogd meldt dat de patiënt
obesitas in de kindertijd, gedefinieerd als de patiënt en/of ouder of voogd die
meldt dat de patiënt obesitas had.
voogd melden dat de patiënt obesitas had of aanzienlijk
overgewicht had vóór de leeftijd van 6 jaar.
Raadpleeg het protocol voor de inclusiecriteria 6, 7 en 8 vanwege de
karakterlimiet.

1. Bariatrische chirurgie of procedure (bijv. gastric bypass/band/sleeve,
duodenale switch, maagballon, darmbarrière, etc.) binnen de laatste 6 maanden.
Alle patiënten met een geschiedenis van bariatrische chirurgie of procedures
moeten worden besproken met, en goedkeuring krijgen van, de sponsor voorafgaand
aan de inschrijving.
2. Gewichtsverlies >2% in de afgelopen 3 maanden.
Patiënten zullen niet worden uitgesloten voor het gebruik van regimes voor
gewichtsbehoud of om gewichtstoename te voorkomen, zoals dieet- en/of
trainingsregimes, of medicijnen, supplementen of kruidenbehandelingen (bijv.
orlistat, lorcaserine, phentermine, topiramaat, naltrexon, bupropion,
Glucagon-like peptide-
1 [GLP-1] receptoragonisten, enz:
- het regime en/of de dosis ten minste 3 maanden vóór de randomisatie stabiel
is geweest
- de patiënt in de voorafgaande 3 maanden geen gewichtsverlies >2% heeft
geleden, EN
- de patiënt van plan is het regime en/of de dosis stabiel te houden tijdens de
gehele duur van het onderzoek.
3. Gedocumenteerde diagnose van huidige onstabiele ernstige psychiatrische
stoornis(sen) (bv. ernstige depressieve stoornis, bipolaire stoornis,
schizofrenie, enz. in de afgelopen 2 jaar, of andere psychiatrische risico's
die volgens de onderzoeker de naleving van het onderzoek of de veiligheid van
de patiënt kunnen verstoren.
4. Klinisch significante depressie of suïcidaliteit zoals gedefinieerd door:
suïcidale ideatie van type 4 of 5 op de Columbia Suicide Severity Rating Scale
(C-SSRS) tijdens de Screening, een zelfmoordpoging tijdens het leven van de
patiënt, of suïcidaal gedrag in de afgelopen maand, of een Patient Health
Questionnaire-9 (PHQ-9) score van >=15 tijdens de Screening.
5. Huidige, klinisch significante pulmonale, cardiale, endocriene/metabolische,
lever- of oncologische ziekte die ernstig genoeg is om het onderzoek te
belemmeren.Elke patiënt met een mogelijk klinisch significante ziekte moet
worden met de sponsor worden besproken om te bepalen of zij in aanmerking komen.
6. HbA1c >10% bij screening.
7. Geschiedenis van significante leverziekte anders dan niet-alcoholische vette
leverziekte (NAFLD) of niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). (Patiënten met
NAFLD of NASH worden niet uitgesloten op basis van dit criterium).
8. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <30 ml/min/1,73 m2 bij
screening. Bij patiënten >=18 jaar moet de Modification of Diet in Renal Disease
(MDRD)-vergelijking worden gebruikt om de eGFR te berekenen. Bij patiënten <18
jaar moet de Bedside Schwartz-vergelijking worden gebruikt om de eGFR te
berekenen (zie paragraaf 7.2.5).
9. Geschiedenis of nabije familiegeschiedenis (ouders of broers en zussen) van
melanoom, of geschiedenis van de patiënt met oculocutane albinisme.
10. Significante dermatologische bevindingen met betrekking tot melanoom of
premelanoom huidlaesies (met uitzondering van niet-invasieve basale of
plaveiselcellaesies), vastgesteld als onderdeel van een uitgebreide
huidbeoordeling door de onderzoeker tijdens de screening. Bij alle verdachte
laesies die tijdens de screening worden vastgesteld, wordt vóór de inschrijving
een biopsie verricht en de resultaten daarvan worden als goedaardig beschouwd.
Als de biopsieresultaten vóór de behandeling zorgwekkend zijn, moet de patiënt
mogelijk van het onderzoek worden uitgesloten.
11. De patiënt is, naar de mening van de onderzoeker, niet geschikt om deel te
nemen aan de studie.
12. Deelname aan enig klinisch onderzoek met een
onderzoeksgeneesmiddel/apparaat binnen 3 maanden of 5 halfwaardetijden, wat het
langste is, voorafgaand aan de eerste dag van dosering.
13. Eerder ingeschreven in een klinisch onderzoek met setmelanotide of eerdere
blootstelling aan setmelanotide.
14. Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen van
de geneesmiddelen voor onderzoek (werkzaam en placebo).
15. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, of van plan zijn of wensen
zwanger te worden tijdens de duur van het onderzoek.
16. Patiënten met de volgende genvariaties: biallelisch BBS (en/of klinische
diagnose van Bardet-Biedl syndroom [BBS]) of biallelisch ALMS1, of enige
MC4R-varianten.
17. Wettelijk beschermde personen volgens lokale regelgeving (bv. personen die
vallen onder artikel L1121-6 van de Franse wet op de volksgezondheid) of andere
toepasselijke lokale wetten.