Identificatie van moleculaire voorspellers van respons op filgotinib bij colitis ulcerosa met behulp van *Systems Medicine* (TOPS studie)

Achtergrond van het onderzoek

De introductie van nieuwe therapieën heeft de afgelopen twee decennia de
behandeling van voor colitis ulcerosa gerevolutioneerd. Echter, ondanks de
beschikbaarheid van nieuwe medicatie, wordt remissie slechts bereikt in 20-30%
van de patiënten. Tevens is er een gebrek aan studies waarin de nieuwe
medicijnen met elkaar vergeleken worden, behoudens de VARSITY en de HIBISCUS
studies. Hierdoor is het momenteel lastig te bepalen welke patiënten baat
zullen hebben bij nieuwe medicatie. Omdat mogelijkheden tot het voorspellen van
respons nog in ontwikkeling zijn wordt er in de praktijk meestal een
pragmatische *trial-and-error* methodiek gebruikt binnen de *step-up*
strategie. Uitstel tot de juiste behandeling geeft een toegenomen ziektelast
voor de patiënt en gaat gepaard met hogere zorgkosten.
Alhoewel er momenteel geen direct bewijs is, is de huidige hypothese dat
non-respons op medicatie gedeeltelijk verklaard wordt door verschillen in
pathofysiologie tussen patiënten. Idealiter zou inzicht in de verschillende
pathologische signaalroutes mogelijkheid geven tot op de persoon toegespitste
therapie.
Recentelijk zijn twee Janus kinase remmers, tofacitinib en filgotinib,
goedgekeurd voor de behandeling van matig tot ernstige colitis ulcerosa. Deze
middelen hebben eenzelfde effectiviteit als biologicals, terwijl ze de
voordelen van hebben van orale beschikbaarheid, snelle inductie van effect,
relatief lage productiekosten en het onvermogen van het lichaam om antistoffen
tegen hen aan te maken. Een belangrijke uitdaging is het selecteren van de
patiënten die baat zullen hebben bij behandeling met deze nieuwe medicatie.

Middels *System medicine* wordt een systeembenadering van ziektepatronen
aangehouden waarbij middels computermodellen grote hoeveelheden klinische en
biologische data gebruikt wordt om de individuele patiënt zo compleet mogelijk
in kaart te brengen. Het doel van deze techniek is het ontwikkelen van een meer
persoonsgerichte zorg door het hebben van een completer beeld van de ziekte.

In deze studie willen wij met behulp van System medicine biomarkers
identificeren die het klinische effect kunnen voorspellen van patiënten met
colitis ulcerosa die behandeld gaan worden met filgotinib. Hiernaast willen wij
een biobank, de TOPS Biobank, waarmee toekomstige hypothesen over colitis
ulcerosa getoetst kunnen worden zonder daarvoor een nieuwe studie op te zetten.
Deelnemers van de TOPS studie hoeven hiervoor geen extra handelingen te
ondergaan.

Het betreft een observationeel onderzoek waarbij patiënten met colitis ulcerosa
die behandeld worden met filgotinib in drie academische centra (UMC Utrecht,
Leiden UMC en Radboud UMC) in Nederland mee kunnen doen.

Behandeling: filgotinib volgens standaardbehandeling

Onderzoeksprocedures:
- Voorafgaand aan de start van de behandeling met filgotinib (baseline
bepalingen): Alle patiënten ondergaan in het kader van de routine zorg een
colonoscopie om ziekteactiviteit te objectiveren. Tijdens deze procedure zullen
acht extra biopten worden afgenomen. In het kader van routine zorg zal tevens
bloedonderzoek naar ontstekingswaarden (CRP) gedaan worden. Bij deze afname
zullen er 42ml extra bloed afgenomen worden voor het onderzoek. Tevens zal er
fecaal materiaal ingeleverd worden in het kader van standaard zorg voor
bepaling van de ontstekingswaarden (calprotectine). De deelnemer zal gevraagd
worden een extra monster in te leveren voor opslag in de biobank.

- Follow-up: op week 4, 10, 24, 52 en als de deelnemer een opvlamming krijgt,
zullen de faeces- en bloedmonsters (afnames op die momenten zijn standaardzorg)
opnieuw afgenomen worden en zal gevraagd worden om de vragenlijsten in te
vullen. Op week 24 wordt zoals gebruikelijk is een scopie herhaald om het
effect van de medicatie te beoordelen. De soort scopie is afhankelijk van de
inschatting van de behandelend arts. Bij de scopie zullen 8 extra biopten
afgenomen worden zoals op baseline.

- Optioneel: de deelnemer zal gevraagd worden om deel te nemen aan een
optioneel onderzoek van het laatste deel van de dikke darm (rectoscopie) 10
weken na start van de therapie. Hiervoor is geen voorbereiding noodzakelijk en
is sedatie niet nodig. Hierbij zullen opnieuw biopten afgenomen worden.

Indien de deelnemer akkoord gaat zullen de bloed-, faeces- en weefselmonsters
worden opgeslagen in de TOPS Biobank.

Minimale belasting, aangezien scopiën en bloedafnames deel uitmaken van de
routine zorg. Extra belasting: Invullen van vragenlijsten en thuis afnemen van
ontlastingsmonsters naast extra minimale risico's van colonbiopten. Indien de
patiënt instemt met de optionele rectoscopie zal dit een kortdurend weinig
belastend onderzoek toevoegen.