Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511616-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingenFase 1a:• Evalueren van de veiligheid van KITE-363 bij proefpersonen met r/r B-cellymfoom• Bepalen van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin B-cel lymfomen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
• Fase 1a: Incidentie van ongewenste voorvallen (AE's) gedefinieerd als
dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Fase 1b: ORR (CR + PR) (volgens Lugano 2014)
Secundaire eindpunten:
• Incidentie van AE's en ernstige AE's (SAE's)
• TTNT, CR-percentage, DOR, PFS en OS (volgens Lugano 2014)
• Incidentie van antilichamen tegen KITE-363-CAR's na het KITE-363-infuus
• Concentraties van analyten (waaronder cytokinen) en KITE-363-CAR-T-cellen in
het bloed na het KITE-363-infuus
Secundaire uitkomstmaten
Verkennende eindpunten:
• Concentraties van cytokinen, KITE-363-CAR-T-cellen, T-cellen en myeloïde
cellen in de liquor na behandeling met KITE-363
• Aanwezigheid en niveaus van CD19, CD20 en andere B-cel-antigenen in relatie
tot de aanwezigheid en activiteit van KITE-363
• Productkenmerken van KITE-363 vóór het infuus
• MRD (minimal residual disease)-negatief responspercentage
Achtergrond van het onderzoek
B-cellymfoom
B-cellymfomen omvatten een groep lymfoom-subtypen die worden ingedeeld in de 2
brede categorieën non-hodgkinlymfoom (NHL) en hodgkinlymfoom (HL), waarbij
NHL's het grootste deel van de gediagnosticeerde gevallen uitmaken. Het
therapeutische landschap varieert voor elk afzonderlijk tumorsubtype, maar in
het algemeen zijn doeltreffende therapieën maar beperkt beschikbaar voor
gerecidiveerde en/of refractaire (r/r) B-cellymfomen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511616-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen
Fase 1a:
• Evalueren van de veiligheid van KITE-363 bij proefpersonen met r/r
B-cellymfoom
• Bepalen van dosisniveau(s) voor fase 1b-dosisuitbreiding
Fase 1b:
• Evalueren van de werkzaamheid van KITE-363 bij proefpersonen met r/r
B-cellymfoom zoals gemeten aan de hand van het objectieve responspercentage
(ORR), gedefinieerd als de percentages volledige respons (CR) plus partiële
respons (PR)
Secundaire doelstellingen
• Verder karakteriseren van het veiligheidsprofiel van KITE-363 bij
proefpersonen met r/r B-cellymfoom (fase 1b)
• Evalueren van de werkzaamheid van KITE-363 bij proefpersonen met r/r
B-cellymfoom zoals gemeten aan de hand van de tijd tot de volgende behandeling
(TTNT), CR-percentage, duur van de respons (DOR), progressievrije overleving
(PFS), en totale overleving (OS)
• Evalueren van de immunogeniteit van KITE-363
• Evalueren van de farmacokinetische en farmacodynamische effecten van de
KITE-363-behandeling
Verkennende doelstellingen:
• Evalueren van de tumor-, beenmerg- en liquor (CSF)-micro-omgevingen met
betrekking tot de aanwezigheid en activiteit van KITE-363.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1-, open-label, multicenter onderzoek ter evaluatie van de
veiligheid en werkzaamheid van KITE-363 bij proefpersonen met r/r B-cellymfoom.
Het onderzoek zal een dosisescalatie (1a) en dosisuitbreiding (1b) omvatten.
Fase 1a
Bij het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek zal een 3+3-onderzoeksopzet
worden gebruikt. Er zullen maximaal 30 proefpersonen met r/r grootcellig
B-cellymfoom (LBCL; waaronder alle subtypen in WHO 2016 {Swerdlow 2016} evenals
getransformeerd iNHL), r/r folliculair lymfoom (FL), r/r marginalezonelymfoom
(MZL), r/r nodulair lymfocyt-predominant hodgkinlymfoom (NLPHL), of r/r
B-cellymfoom, niet-classificeerbaar (met kenmerken tussen diffuus grootcellig
B-cellymfoom [DLBCL] en klassiek hodgkinlymfoom [cHL]) worden toegelaten en
behandeld op de opeenvolgende dosisescalatieniveaus en geëvalueerd op DLT's.
Aanvullende ziektetypen kunnen worden overwogen na overleg met deelnemende
onderzoekers. Er zullen maximaal 5 geplande dosisescalatieniveaus zijn. Het
infuus met KITE-363 bij proefpersonen die deelnemen aan fase 1a zal worden
gespreid, zoals hieronder weergegeven, om observatie van acute en subacute
toxiciteiten mogelijk te maken.
• Dosisescalatieniveau 1: De tweede en derde proefpersoon in dit
dosisniveaucohort krijgen het KITE-363-infuus ten minste 28 dagen na toediening
aan de vorige proefpersoon.
• Dosisescalatieniveau 2 en 3: Elk van de eerste 2 proefpersonen in deze
dosisniveaucohorten krijgt het KITE-363-infuus ten minste 28 dagen na
toediening aan de vorige proefpersoon.
• De toediening aan de eerste proefpersoon in elk dosisescalatieniveaucohort
zal plaatsvinden ten minste 28 dagen nadat de laatste proefpersoon in het
vorige dosisescalatieniveaucohort het KITE-363-infuus heeft gekregen.
Aan het einde van elk dosisescalatieniveaucohort worden alle
veiligheidsgegevens beoordeeld voordat wordt begonnen met de toediening op het
volgende dosisniveau.
Nadat 3 tot 6 proefpersonen zijn toegelaten in elk dosisescalatieniveaucohort
en deze de gelegenheid hebben gehad om gedurende 28 dagen na het infuus met
KITE-363 te worden gevolgd, zal een veiligheidsbeoordelingsteam (SRT, safety
review team) de rekrutering pauzeren om de veiligheidsgegevens te beoordelen.
Na overleg met het SRT kunnen verdere dosisniveaus worden overwogen als deel
van de dosisescalatie.
Fase 1b
Om het baten-risicoprofiel van de therapie verder te karakteriseren kan de
sponsor in overleg met het SRT besluiten om maximaal circa 40 extra
proefpersonen te behandelen in 1 of meer dosisniveaucohorten (zogenoemde
dosisuitbreidingscohorten) binnen verschillende ziekte-indicaties. Elk
dosisuitbreidingscohort zal pas worden geopend nadat het specifieke dosisniveau
is geëvalueerd in het bijbehorende dosisescalatieniveaucohort en verdraagbaar
wordt geacht in overleg met het SRT. Dosisuitbreidingscohorten kunnen
proefpersonen toelaten gelijktijdig met de dosisescalatieniveaucohorten zolang
de doses verdraagbaar worden geacht in overleg met het SRT. Om de
veiligheidsgegevens van het dosisuitbreidingsgedeelte van het onderzoek te
beoordelen, zal het SRT bijeenkomen nadat ongeveer 10, 20 en 30 proefpersonen
zijn toegelaten tot fase 1b (op verschillende dosisuitbreidingsniveaus) en deze
de gelegenheid hebben gehad om gedurende 28 dagen na het KITE-363-infuus te
worden gevolgd. Het SRT kan eerder of vaker bijeenkomen op basis van nieuwe
veiligheidsgegevens.
Bij de afsluiting van fase 1 zal de sponsor in overleg met het SRT de
aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) bepalen. Er zal vervolgens een wijziging worden
voorgelegd waarin fase 2 van het onderzoek wordt beschreven.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen krijgen 1 infuus met KITE-363. De duur van het onderzoek voor individuele proefpersonen zal variëren afhankelijk van de respons van de proefpersonen op behandeling en de overleving. Voor een proefpersoon die het volledige protocol voltooit vanaf de datum van geïnformeerde toestemming tot en met voltooiing van de langetermijn-follow-upperiode bedraagt de volledige duur van het onderzoek ongeveer 15 jaar. De noodzaak van langdurige follow-up is gebaseerd op de potentiële persistentie van gentransfervectoren bij behandelde proefpersonen.
Inschatting van belasting en risico
Dit is een eerste onderzoek bij mensen en er zijn daarom geen klinische
gegevens over het baten-risicoprofiel voor mensen. In dit stadium van
ontwikkeling is de evaluatie van het nut voor patiënten nog gaande en geven de
totale preliminaire veiligheidsgegevens uit niet-klinische onderzoeken geen
onverwachte of significante veiligheidsbevindingen te zien.
Het baten-risicoprofiel is vastgesteld voor 2 andere
anti-CD19-CAR-T-celproducten van Kite, axicabtageen ciloleucel en KTE-X19. De
risico's van behandeling met axicabtageen ciloleucel en KTE-X19 zijn goed
beschreven. Twee belangrijke vastgestelde risico's, die in de algemene
oncologiepraktijk niet vaak worden gezien, zijn CRS en neurologische
voorvallen. Deze voorvallen treden vroeg op, doorgaans binnen 2 weken na de
behandeling, en zijn meestal reversibel (> 95%). Verdere belangrijke
vastgestelde risico's zijn cytopenieën, infectie en hypogammaglobulinemie.
Enkele van de belangrijke potentiële risico's van axicabtageen ciloleucel /
KTE-X19 zijn replicatiecompetent retrovirus, secundaire maligniteit,
immunogeniteit en tumorlysissyndroom.
Er zijn strategieën ontwikkeld om de risico's van anti-CD19-CAR-T-celtherapie
te controleren en te managen en deze zijn opgenomen in de KITE-363 IB. De
geschiktheidscriteria die worden beschreven in paragraaf 4.2 van dit protocol
waarborgen dat patiënten die het grootste risico lopen met betrekking tot de
risico's van anti-CD19-CAR-T-celtherapie niet tot het onderzoek worden
toegelaten. Bovendien krijgen alle proefpersonen KITE-363 in een
ziekenhuisomgeving en worden ze dagelijks gecontroleerd op klachten en
symptomen van CRS en neurologische voorvallen terwijl ze gedurende minimaal 7
dagen in het ziekenhuis worden opgenomen (zie bijlage 4). Proefpersonen worden
ook gecontroleerd op de aanwezigheid van de belangrijke potentiële risico's van
CAR-T-celtherapie, die hierboven worden vermeld. Daarnaast een SRT de
veiligheidsgegevens beoordelen en aanbevelingen doen aan de sponsor over de
uitvoering van het onderzoek en de voortgang van het onderzoek.
Samenvattend kunnen we stellen dat, zoals vermeld in paragraaf 1.1, de
behandeling van patiënten met r/r B-cellymfoom lastig blijft en er bij deze
patiënten een aanzienlijke onvervulde behoefte bestaat aan betere
behandelingen. Omdat deze patiënten waarschijnlijk resistent zijn tegen
chemotherapie, kunnen ze baat hebben bij therapieën met andere
werkingsmechanismen. Immunotherapie, die gebaseerd is op de verbetering van een
immuunrespons tegen de tumor, is een veelbelovende aanpak voor de behandeling
van talrijke kankertypen. Zoals vermeld in paragraaf 1.1.2 en paragraaf 1.5
hebben aangepaste CAR-T-cellen indrukwekkende resultaten laten zien bij het
behandelen van patiënten met r/r DLBCL. In het KT-US-499-0150-onderzoek vindt
evaluatie plaats van KITE-363, een CAR-T-celtherapie met dubbel doelwit, bij
proefpersonen die refractair zijn of een recidief hebben met standaardzorg. Er
wordt verwacht dat de onderzoeksopzet een passende beoordeling toelaat van het
nut van KITE-363 bij proefpersonen met r/r B-cellymfomen terwijl er een
acceptabel veiligheidsprofiel wordt gehandhaafd voor de risico's van
CAR-T-celtherapieën.
Zie de huidige versie van het IB voor een samenvatting van de bevindingen van
niet-klinische onderzoeken en voor aanvullende informatie over de bekende en
potentiële baten en risico's van CAR-T-celtherapie.
Publiek
Broadway 2400
Santa Monica CA 90404
US
Wetenschappelijk
Broadway 2400
Santa Monica CA 90404
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om tot het onderzoek te worden toegelaten, moeten proefpersonen aan al de
volgende criteria voldoen:
1) Proefpersonen met een of meer van de volgende B-cellymfomen zoals
gedefinieerd door de WHO 2016-criteria {Swerdlow 2016}, zoals bepaald door de
onderzoeker, komen in aanmerking voor het onderzoek zoals hieronder bepaald:
a) Histologisch bevestigde r/r LBCL (waaronder alle subtypen in WHO 2016
{Swerdlow 2016}, evenals getransformeerde iNHL) en r/r FL-graad 3b met r/r
ziekte na ten minste 2 lijnen systemische therapie die auto-SCT kan omvatten.
Of proefpersonen met ziekte die chemorefractair is voor eerstelijnstherapie
(primaire refractaire ziekte) door aan een of meer van de volgende criteria te
voldoen:
• Progressieve ziekte (PD) als de beste respons op eerstelijnstherapie
• Stabiele ziekte (SD) als de beste respons na ten minste 4 cycli
eerstelijnstherapie (bijv. 4 cycli R-CHOP) met een SD-duur van niet langer dan
6 maanden na de laatste dosis van de therapie
• Partiële respons (PR) als de beste respons na ten minste 6 cycli
eerstelijnstherapie (bijv. 6 cycli R-CHOP)
i) Eerdere therapie moet een anti-CD20-mAb en een anthracycline-bevattende
chemotherapiebehandeling hebben omvat.
ii) Proefpersonen met getransformeerde iNHL komen in aanmerking indien r/r na 1
therapielijn om rekening te houden met eerdere therapie als ze vóór
transformatie ten minste 1 therapielijn hebben gekregen.
b) Histologisch bevestigde iNHL (waaronder de onderstaande subtypen), met r/r
ziekte na ten minste 2 therapielijnen. SD (zonder recidief) > 1 jaar na
voltooiing van de laatste therapie komt niet in aanmerking. SD (zonder
recidief) < 1 jaar na voltooiing van de therapie komt in aanmerking.
i) Subtypen omvatten de volgende:
(1) Graad 1, 2 of 3a FL
(2) Nodaal, extranodaal of splenisch MZL
ii) Eerdere therapie moet een anti-CD20-mAb gecombineerd met een alkylerend
middel hebben omvat.
c) Histologisch bevestigd NLPHL met r/r ziekte na ten minste 2 lijnen
systemische chemotherapie
d) Histologisch bevestigd B-cellymfoom, niet-classificeerbaar (met kenmerken
tussen DLBCL en cHL) met r/r ziekte na ten minste 2 lijnen systemische
chemotherapie
2) Ten minste 1 meetbare laesie volgens de International Working Group (IWG)
Lugano Response Criteria for Malignant Lymphoma {Cheson 2014}. Laesies die
eerder bestraald zijn zullen alleen als meetbaar worden beschouwd als
progressie is gedocumenteerd na voltooiing van de bestralingstherapie. Als de
enige meetbare ziekte lymfeklierziekte is, moet ten minste 1 lymfeklier >= 1,5
cm zijn.
3) De volgende uitwasperioden moeten in acht worden genomen:
a) Er moeten ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, naargelang welke periode
het kortst is, zijn verstreken sinds eerdere systemische therapie op het moment
dat de proefpersoon is gepland voor leukoferese, behalve voor systemische
remmende/stimulerende immuun-checkpoint-therapie en anti-CD20-mAb-therapie.
b) Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden zijn verstreken na eerdere
systemische remmende/stimulerende immuun-checkpoint-moleculetherapie op het
moment dat de proefpersoon gepland is voor leukoferese (bijv. ipilimumab,
nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, OX40-agonisten en 4-1BB-agonisten).
c) Er moeten ten minste 28 dagen zijn verstreken sinds eerdere
anti-CD20-mAb-therapie vóór het KITE-363-infuus.
d) Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken na elke eerdere
immunosuppressietherapie vóór de KITE-363-infusietherapie. Let op: Dit
criterium geldt niet voor patiënten die een overbruggende therapie krijge.
Raadpleeg tabel 5 voor een lijst met toegestane middelen voor overbruggende
therapie.
4) Eerdere op anti-CD19 en anti-CD20 gerichte therapieën zijn toegestaan als ze
ten minste 28 dagen (indien monoklonaal antilichaam) of 3 maanden (indien
CAR-T-celproduct) vóór het KITE-363-infuus worden toegediend. CD19 en/of CD20
expressie moet bevestigd kunnen worden volgens locale beoordeling, na ontvangst
van de meest recente anti-CD19- of anti-CD20-therapieën. Als expressie via
biopsie wordt bevestigd na de meest recente anti-CD19/CD20-therapie, voldoet
dit aan de criteria.
5) Toxiciteiten als gevolg van direct voorafgaande therapie moeten stabiel zijn
en zijn hersteld tot graad 1 of lager.
6) Leeftijd 18 jaar of ouder
7) Functionele status volgens ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0
of 1
8) Adequate beenmergfunctie zoals aangetoond door:
Absoluut aantal neutrofielen >= 1000/µl
a)Aantal bloedplaatjes >= 75.000/µl
b) Absoluut aantal lymfocyten >= 100/µl tenzij secundair aan betrokkenheid van
het beenmerg of de milt door lymfoom waarbij het aantal bloedplaatjes >=
50.000/µL is. Beenmergbetrokkenheid door lymfoom wordt aangetoond door
beenmergaspiratie of biopsie. Betrokkenheid van de milt door lymfoom wordt
aangetoond door splenomegalie
c) Absoluut aantal lymfocyten >= 100/µl
9) Adequate nier-, lever-, hart- en longfunctie zoals aangetoond door:
a) Creatinineklaring (bepaald aan de hand van een lokale institutionele
methode) >= 60 ml/minuut
b) Alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase in serum <= 2,5 x de
bovengrens van normaal, behalve bij proefpersonen met betrokkenheid van de
lever door lymfoom
c) Totaal bilirubine <= 1,5 mg/dl, behalve bij proefpersonen met het syndroom
van Gilbert of gedocumenteerde lever- of pancreasbetrokkenheid waarbij <= 3,0
maal de ULN.
d) Hartejectiefractie >= 50% en geen klinisch significante pericardiale effusie
zoals bepaald aan de hand van een echocardiogram (echo) of MUGA-scan (als echo
in het centrum niet beschikbaar is) en geen klinisch significante
elektrocardiogram (ECG)-bevindingen
e) Geen bewijs van graad 2 of hoger pleura-effusie of ascites
f) Zuurstofverzadiging bij baseline > 92% in kamerlucht
10) Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest
op serum of urine hebben (vrouwen die chirurgische sterilisatie hebben
ondergaan of die gedurende ten minste 2 jaar postmenopauzaal zijn vóór
toelating worden beschouwd als niet in staat om kinderen te krijgen)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Om aan het onderzoek te kunnen deelnemen mogen proefpersonen aan geen van de
volgende criteria voldoen:
1) CRS van graad 4 of neurologische toxiciteit van graad 4 die wordt
toegeschreven aan eerdere behandeling met een CAR-T-celtherapie of andere
genetisch aangepaste T-celtherapie die gericht is op CD19 en/of CD20
2) Voorgeschiedenis van een andere maligniteit dan non-melanoomhuidkanker of
carcinoom in situ (bijv. cervix, blaas of borst), tenzij de proefpersoon al
gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij is en zonder kankertherapie.
Proefpersonen met asymptomatische gelokaliseerde laaggradige prostaatkanker
waarvoor een afwachtende aanpak de standaardzorg is, komen in aanmerking.
3) Voorgeschiedenis van Richter-transformatie van chronisch leukemisch lymfoom,
klein lymfocytair lymfoom, of lymfoplasmacytair lymfoom
4) Voorgeschiedenis van allo-SCT behalve als er meer dan 100 dagen na allo-SCT
geen donorcellen zijn gedetecteerd op chimerisme, de patiënt geen
immunosuppressiva meer gebruikt, en er geen aanwijzingen zijn voor actieve
graft-versus-hostziekte van om het even welke graad
5) Auto-SCT binnen 6 weken vóór het geplande KITE-363-infuus
6) Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie die
wordt toegeschreven aan aminoglycosiden
7) Aanwezigheid van schimmel-, bacteriële, virus- of andere infectie die niet
onder controle is gebracht of waarvoor behandeling met i.v. antimicrobiële
middelen nodig is. Opmerking: Eenvoudige urineweginfecties en ongecompliceerde
bacteriële faryngitis zijn toegestaan als de proefpersoon reageert op actieve
behandeling en voldoet aan de criteria van koortsvrij zijn (d.w.z. temperatuur
< 38°C).
8) Bekende voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus
(hiv), hepatitis B-infectie (hepatitis B-oppervlakantigeen-positief), of
hepatitis C-infectie (anti-HCV-positief). Voorgeschiedenis van een hepatitis B-
of C-infectie is toegestaan als de viruslast niet-detecteerbaar is met een
kwantitatieve polymerasekettingreactie (PCR) of nucleïnezuuronderzoek.
Opmerking: Patiënten die seropositief zijn voor HBV komen in aanmerking als ze
HBsAg-negatief en negatief zijn voor viraal DNA. Patiënten die seropositief
zijn vanwege HBV-vaccinatie komen in aanmerking. Patiënten die profylactische
en onderdrukkende antivirale medicatie tegen HBV en/of HCV gebruiken,
toegediend volgens de richtlijnen van de instelling of de klinische praktijk,
komen in aanmerking.
9) Aanwezigheid van een verblijfssonde of drain (bijv. percutane
nefrostomieslang, Foley-verblijfskatheter, galdrain, G/J-slang of
pleurale/peritoneale/pericardiale katheter). Ommaya-reservoirs of andere
speciale katheters voor intraveneuze toegang zoals een Port-a-Cath- of
Hickman-katheter zijn toegestaan.
10) Proefpersonen met detecteerbare maligne liquorcellen of hersenmetastasen of
een voorgeschiedenis van centraalzenuwstelsel (CZS)-lymfoom, primair
CZS-lymfoom, of spinale epidurale betrokkenheid.
Zie het protocol voor de overige exclusiecriteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-511616-24-00 |
| EudraCT | EUCTR2020-000562-41-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04989803 |
| CCMO | NL81647.000.22 |