Het effect van antenatale acetaminophen administratie op de ademhaling van te vroeggeboren kinderen bij geboorte: een pilot studie

Vroeggeboren kinderen (<37 weken gestatieduur) hebben vaak moeite met
zelfstandig ademen bij geboorte door hun immature respiratoire systemen,
waardoor ze risico hebben op zuurstoftekort. Een belangrijke reden van
vroeggeboorte is ontsteking van de foetale vliezen en het vruchtwater,
chorioamnionitis, wat ervoor zorgt dat er prostaglandines (ontstekingsfactoren)
worden geproduceerd die de ademhaling remmen. Prostaglandines worden ook
geproduceerd bij een zuurstoftekort en gedurende de bevalling, waardoor
vroeggeboren kinderen vaak te maken kunnen hebben met prostaglandine
concentraties die de ademhaling onderdrukken.

Een mogelijke manier om de ademhaling bij geboorte te stimuleren, is
paracetamol. Paracetamol is een aceetanilidederivatat met analgetische en
antipyretische eigenschappen doordat het centraal (bij de hersenen)
prostagladine concentraties verlaagd. Paracetamol kan hierdoor de respiratoire
inhibitie van prostaglandines verminderen en optreden als een respiratoire
stimulator. Uit eerder onderzoek bleek dat paracetamol adempauzes bij kinderen
kan verminderen en dat paracetamol de respiratoire functie van te vroeggeboren
kinderen verbeterde bij geboorte en op de intensive care. Daarnaast liet
onderzoek met dieren zien dat paracetamol de foetale ademhaling verbeterde.

Paracetamol is veilig tijdens de zwangerschap en is ook getest tijdens de
bevalling, waar alleen positieve effecten voor de zwangere vrouw optreedde,
bijvoorbeeld minder pijn tijdens de bevalling en een snellere bevalling na
toediening van paracetamol (wat aannemelijk komt door de vermindering in pijn).
Paracetamol werkt waarschijnlijk optimaal als respiratoire stimulator bij
geboorte wanneer deze 0.5-2 uur voor geboorte wordt toegediend. Hierom zullen
we in dit onderzoek 0.5-2 uur voor verwachte geboorte paracetamol toedienen en
het effect bekijken op de haalbaarheid en werking van de antenatale paracetamol
toediening.

Het doel van het onderzoek is om primair te evalueren hoe haalbaar
paracetamol/placebo toediening 0.5-2 uur voor geboorte is.
Secundair vergelijken we het effect van antenatale paracetamol toediening ten
opzichte van placebo op de ademhaling, gedefinieerd als minuut volume van
spontane ademhaling in de eerste 1-5 minuten na geboorte, in te vroeggeboren
kinderen.

Een single-center, triple-blind, gerandomiseerde en placebo gecontroleerde
pilot studie.

De interventie is een toediening van 1000 mg intraveneuze paracetamol 0.5-2 uur voor verwachte geboorte aan de zwangere vrouw. De controle groep ontvangt placebo van 100 mL 0.9% NaCl concentraat (fysiologische saline).

Risico: Op basis van eerdere studies en de aanbevelingen van het EMA en de FDA
wordt verwacht dat de belasting en de risico's tussen de groepen gelijk zijn.
Toediening van paracetamol is tijdens de zwangerschap door het EMA en de FDA
toegestaan in de laagst mogelijke effectieve dosis, de kortst mogelijke tijd en
de laagst mogelijke frequentie, waaraan deze studie zich houdt door maximaal 3
doses van 1000 mg acetaminofen intraveneus toe te dienen. Paracetamol
toediening tijdens de bevalling in deze dosering wordt niet in verband gebracht
met nadelige gevolgen voor zwangere vrouwen of pasgeborenen. Integendeel, er
werd beschreven dat paracetamol pijn verminderde tijdens de bevalling en dat
de bevalling minder lang duurde door paracetamol gebruik. Daarbij bleek uit een
onderzoek met 604 zwangeren dat paracetamol gebruik tijdens het 3e trimester
bij niemand leidde tot enige foetale toxiciteit. Bovendien wordt paracetamol
tijdens de bevalling toegediend aan 1 op de 5 zwangere vrouwen met een
bevalling <31 weken zwangerschap in het LUMC, waardoor de interventie niet veel
afwijkt van standaard zorg. Alle andere aspecten van de zorg voor zwangere
vrouwen en pasgeborenen zijn volgens de standaardzorg en volgen de lokale en
internationale richtlijnen. Hierdoor verwachten we dat er geen extra reëel
risico is van de interventie ten opzichte van standaard zorg.

Belasting: Wij verwachten dat de belasting als licht wordt ervaren, omdat de
belasting bestaat uit; i) het lezen van het proefpersonen informatie formulier;
ii) een korte questionnaire beantwoorden van 3 vragen; iii) en geen paracetamol
innemen op eigen initiatief vlak voor verwachte geboorte.

Populatie en baat: Voor de onderzoekspopulatie werd gekozen voor zuigelingen
<31 weken zwangerschap, omdat zij vaak geboren worden als gevolg van
vroeggeboorte en het risico lopen op zowel hypoxie als ontsteking, die alle de
blootstelling van de zuigeling aan prostaglandines verhogen. Paracetamol kan de
ademhaling verbeter waardoor te vroeggeboren kinderen minder risico hebben op
een zuurstoftekort en gerelateerde complicaties (zoals potentieel schadelijke
beademing).