Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512616-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het hoofddoel van het onderzoek is het bepalen van de pathologische respons (de afname van de tumor bij microscopisch onderzoek…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Pathologische respons van de primaire tumor bij patiënten met hoofd-hals
plaveiselcelcarcinoom en het responspercentage gemeten volgens RECIST 1.1 en
iRECIST bij patiënten met gevorderde of gemetastaseerde MSI-H tumoren,
uitgezaaid melanoom en patiënten met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde
solide tumor die, naar de mening van de onderzoeker, op basis van beschikbare
wetenschappelijke gegevens, baat kan hebben bij behandeling met anti-PD-L1
immunotherapie.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten zijn bijwerkingen gescoord volgens de Common
Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0, ziektevrije overleving bij
patiënten met hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom, algehele respons,
progressie-vrije overleving en duur van de respons bij de patiënten in cohort
2, 3 en 4, evenals de correlatie tussen de expressie van de eiwitten TIGIT,
PD-1, PD-L1 en CD8 op tumorweefsel en pathologische en radiologische respons.
Achtergrond van het onderzoek
Tumor immunotherapie heeft aangetoond dat therapieën die gericht zijn op het
versterken van de reacties van T-cellen tegen kanker, kunnen resulteren in een
significant overlevingsvoordeel bij personen met gevorderde stadia van kanker.
De meest gebruikte immunotherapie-medicijnen binden aan de eiwitten programmed
death-ligand 1 (PD-L1) of programmed cell death protein 1 (PD-1). Deze binding
zorgt ervoor dat de rem op het immuunsysteem die de binding van PD-L1 en PD-1
ontstaat er niet meer is. Hiermee wordt het immuunsysteem dus geactiveerd en
kan er een anti-tumor reactie ontstaan. Niet alle patiënten reageren op
anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandeling en daarom zijn combinaties van
immunotherapie-geneesmiddelen onderzocht en effectiever gebleken dan
monotherapie. Deze combinaties verhogen echter ook de kans op immuun
bijwerkingen. Mogelijke strategieën om dit probleem op te lossen zijn het
ontwikkelen van minder toxische combinaties van immunotherapie.
Het T-cel-immunoreceptor met immunoglobuline en ITIM-domein (TIGIT) eiwit is
ook een doelwit voor immunotherapie. Het TIGIT eiwit komt meer voor dan in
andere weefsels in verschillende vormen van kanker, waaronder melanoom,
hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom en hoog microsatelliet instabiel (MSI-H)
darmkanker. De combinatie van het anti-TIGIT-geneesmiddel tiragolumab met het
anti-PD-L1-geneesmiddel atezolizumab verhoogde de totale responskans met 15,1%
in vergelijking met atezolizumab alleen in een fase 2 onderzoek met 135
niet-kleincellige longkankerpatiënten, zonder de bijwerkingen te verhogen. In
deze studie zullen we de anti-tumoractiviteit en veiligheid van atezolizumab in
combinatie met tiragolumab beoordelen bij patiënten met kanker. Ook gaan we
eiwitten in de tumor onderzoeken om te bepalen of we kunnen voorspellen welke
patiënten zullen reageren op de behandeling met atezolizumab en tiragolumab.
Patiënten zullen worden geïncludeerd in een van de vier cohorten, namelijk:
cohort 1, patiënten met een gelokaliseerd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom die
worden behandeld met atezolizumab en tiragolumab gevolgd door een operatie,
cohort 2, patiënten met gemetastaseerde MSI-H tumoren, cohort 3, patiënten met
niet-radicaal te opereren of uitgezaaid melanoom met toename van ziekte na
anti-PD-1 behandeling, of cohort 4, met patiënten met een lokaal gevorderde of
gemetastaseerde vorm van kanker voor wie, op basis van beschikbare
wetenschappelijke gegevens een behandeling met anti-PD-L1 immunotherapie
gunstig kan zijn. Deze gegevens kunnen leiden tot verbeterde, meer op de
patiënt afgestemde, vorm van immunotherapie.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512616-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het hoofddoel van het onderzoek is het bepalen van de pathologische respons (de
afname van de tumor bij microscopisch onderzoek) percentage in cohort 1 en de
radiologische respons percentage in cohort 2, 3 en 4. De secundaire doelen van
het onderzoek zijn de veiligheid van atezolizumab en tiragolumab, de respons
percentages gemeten aan de hand van de algehele respons, de ziektevrije
overleving, de duur van de respons. De laatste secundaire doelstelling is het
bepalen van de correlatie tussen de eiwitexpressie van verschillende eiwitten
(TIGIT, PD-1, PD-L1 en CD8) die betrokken zijn bij de immuunrespons van kanker
op immunotherapie en de verschillende responspercentages zoals eerder vermeld.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek betreft een open-label fase 2 onderzoek met atezolizumab en
tiragolumab. Patiënten in cohort 1 met een operabel hoofd-hals
plaveiselcelcarcinoom zullen twee cycli van de behandeling met atezolizumab en
tiragolumab ondergaan voorafgaand aan hun operatie en patiënten in de cohorten
2 tot en met 4 zullen behandeld worden met atezolizumab en tiragolumab tot de
ziekte weer toeneemt, ze ernstige bijwerkingen krijgen of tot maximaal twee
jaar.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen zullen elke 3 weken atezolizumab en tiragolumab krijgen tot 1) operatie zoals gepland voor gelokaliseerd hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom na 2 kuren, 2) er alsnog een operatie kan plaatsvinden voor de MSI-tumoren, 3) toename van ziekte of bijwerkingen die stopzetting van de behandeling vereisen of 4) maximaal 2 jaar. Bij de start van de behandeling zal archiefweefsel of een tumorbiopsie worden verkregen en er zal eenmalig weefsel worden verzameld tijdens het onderzoek met een biopsie of wanneer er toch een operatie kan plaatsvinden. Tijdens het onderzoek zal bloed worden afgenomen om circulerend tumor-DNA te meten. Tevens zullen tijdens het onderzoek regelmatig CT- of MRI-scans worden gemaakt om te beoordelen of de ziekte toeneemt of afneemt.
Inschatting van belasting en risico
Medisch wetenschappelijk onderzoek op het gebied van tumor immunotherapie heeft
aangetoond dat therapieën die gericht zijn op het verbeteren van de reactie van
zogenaamde T-cellen tegen kanker, kunnen resulteren in een significant
overlevingswinst bij patiënten met kanker. Het remmen van PD-L1 met
atezolizumab is bij patiënten met verschillende uitgezaaide vormen van kanker
bij wie standaardbehandelingen hebben gefaald effectief gebleken. Voor
tiragolumab in combinatie met atezolizumab is dit tot dusver met name in
patiënten met niet-kleincellig longkanker aangetoond. Mogelijk biedt de
combinatie van beide middelen ook een grotere kans op een respons bij patiënten
met andere vormen van kanker.
Er zijn ook risico*s verbonden aan dit onderzoek en die worden hier zo goed
mogelijk beschreven. Patiënten zijn verplicht materiaal van hun tumor ter
beschikking te stellen voor de start van de behandeling en tijdens de
behandeling. Voor cohort 1 zal dit weefsel zijn wat eerder is verkregen en het
materiaal dat bij de operatie wordt verkregen. Voor cohort 2, 3 en 4 kan ook
weefsel worden gebruikt dat eerder met een biopsie werd verkregen, op
voorwaarde dat de biopsie werd gedaan op het moment van uitgezaaide of niet
radicaal te opereren ziekte. Als dit laatste niet het geval is zal de patient
nog een biopsie moeten ondergaan. Op basis van een literatuuronderzoek wordt
het risico het biopteren van een tumor als laag beschouwd met een klein risico
op significante/grote complicaties (0 tot 1,6%) of overlijden (0 tot 0,48%).
Voor patiënten met hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom is er een risico op
vertraging van de operatie door bijwerkingen van de behandeling met
atezolizumab en tiragolumab. Ook is er een risico op toename van ziekte en
daardoor het risico dat er geen operatie meer mogelijk is. Deze risico's worden
als klein ingeschat vanwege de korte duur van de behandeling met atezolizumab
en tiragolumab in de studie.
Bij de patienten in cohorten 2 tot en met 4 kan er sprake zijn van
pseudoprogressie of tumor immuun infiltratie (d.w.z. radiografische toename van
het tumorvolume als gevolg van de instroom van immuuncellen). Hierdoor kan het
lijken dat de ziekte toegenomen is. Ook kan de ziekte aanvankelijk nog wat
toenemen voordat door de immunotherapie er afname gaat optreden. Om te
voorkomen dat patiënten te vroeg stoppen met de immunotherapie behandeling
kunnen in cohort 2, 3 en 4 proefpersonen de behandeling met atezolizumab en
tiragolumab continueren nadat er bij MRI-, of CT-onderzoek toename van ziekte
wordt gezien. Omdat het nog niet mogelijk is om op betrouwbare wijze
pseudoprogressie of tumor immuun reactie te onderscheiden van echte toename van
ziekte, bestaat het risico dat sommige proefpersonen niet reageren op de
behandeling maar het wel blijven ontvangen met als risico dat ze daarna door
verslechterde conditie niet meer in aanmerking komen voor eventuele andere
behandelingen. De artsen die dit onderzoek doen zullen dit met de proefpersonen
bespreken. In tegenstelling tot sommige vormen van klassieke chemotherapie,
worden atezolizumab en tiragolumab over het algemeen goed verdragen en zijn er
weinig bijwerkingen bekend die eventuele vervolgbehandelingen in de weg zullen
staan zoals beenmergproblemen neuropathie en nierfunctieproblemen.
Publiek
Hanzeplein 1
Groningen 9713GZ
NL
Wetenschappelijk
Hanzeplein 1
Groningen 9713GZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Tumor laesies waarvan veilig een histologisch biopt kan worden genomen
volgens standaard procedures. • Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1. Eerder
bestraalde laesies kunnen niet als target laesies beschouwd worden. • Deelname
in de GE-269-001 CD8 imaging studie indien er beschikbare slots zijn in deze
studie. • Getekend informed consent. • Leeftijd >=18 ten tijde van het tekenen
van het informed consent. • Levensverwachting van >=12 weken. • Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1. • Adequate orgaan-,
en beenmergfunctie zoals hieronder beschreven: o Hemoglobine >=9.0 g/dL o
Trombocyten >=100 x 109 /L o Serum Kreatinine <=1.5 x de bovengrens van normaal
of een berekende geschatte glomerulair filtratie volume van > 30 mL/min/1.73
m2 . Een bepaling van de nierfunctie met behulp van een gemeten 24h urine
kreatinine klaring mag de berekende klaring vervangen om aan de inclusive
criteria te voldoen. o Adequate lever functie: * Totaal bilirubine <=1.5 x
bovengrens van normaal (<=3 x bovengrens van normaal als er sprake is van
levermetastasen); Patienten met het syndroom van Gilbert hoeven niet aan de
criteria van het billirubine te voldoen mits het totaal billirubine niet
veranderd is ten opzichte van de uitgangssituatie zoals vastgelegd in de
medische voorgeschiedenis. * Aspartaat aminotransferase (AST) <=2.5 x bovengrens
van normaal (<=5 x bovengrens van normaal als er sprake is van levermetastasen).
* Alanine aminotransferase (ALT) <=2.5 x bovengrens van normaal (<=5 x bovengrens
van normaal als er sprake is van levermetastasen). * Alkalisch fosfatase (AFP)
<=2.5 x bovengrens van normaal (<=5 x bovengrens van normaal als er sprake is van
levermetastasen). • In staat om aan de eisen in het protocol te voldoen. • Voor
vrouwelijke patienten die zwanger zouden kunnen worden en mannelijke patienten
met een partner die zwanger zouden kunnen worden, een afspraak (met de patient
en/of partner) om een effectieve vorm van anticonceptie (met een risico op
falen van 1% per jaar) te gebruiken. Voor het hoofd hals plaveiselcel cohort
gelden specifieke inclusie criteria. • cT2-4a, of lymfklier positief resectabel
HPV-negatief plaveiselcelcarcinoom (orofarynx, larynx, hypofarynx, of onbekende
primaire tumor) • geen aanwijzingen voor metastasen op afstand • geen eerdere
radiotherapie op het hoofd hals gebied
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Tekenen van een infectie binnen 2 weken voor start met atezolizumab en
tiragolumab toediening.
• Eerdere behandeling met immuun checkpoint remmers, inclusief maar niet
beperkt tot anti-PD1 en anti-PD-L1 antilichamen (alleen voor cohort 1, 2 en 4).
• Ernstige allergische, anafylactische, of andere overgevoeligheidsreacties op
chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie eiwitten.
• Iedere andere ziekte, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk
onderzoek, of laboratorium onderzoek die doet vermoeden dat er een
contraindicatie voor de behandeling met atezolizumab en tiragolumab bestaat, of
de interpretative van de resultaten hinderd of tot een verhoogd
comlicatierisico bij de patient leidt.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Positieve HIV test, actieve hepatitis B (chronisch of acuut gedefineerd als
een positieve hepatitis B surface antigen (HBsAg) gedurende de screening) of
hepatitis C. Patienten met een hepatitis B infection in de voorgeschiedenis
(gedefineerd als a positieve hepatitis B core antibody (HBcAb) en afwezigheid
van een HBsAg) kunnen geincludeerd worden in de studie. Patienten een positieve
hepatitis C antilichaam test kunnen alleen geincludeerd worden met een
negatieve hepatitis C RNA PCR.
• Acute of chronisch actieve EBV infectie bij screening. EBV status moet met
EBV serologie (anti-VCA IgM and IgG, anti-EA IgG, anti-EBNA IgG) en EBV PCR
(plasma of serum) beoordeeld worden. Als EBV serologie een doorgemaakte EBV
infectie laat zien, moeten patienten een negatieve EBV PCR (plasma of serum)
hebben om geincludeerd te kunnen worden in de studie.
• Actieve tuberculosis.
• Behandeling met systemische immunostimulatoire middelen (inclusief, maar niet
beperkt tot interferonen of IL-2). De middelen mogen niet worden gebruikt
binnen 6 weken of 5 keer de halfwaardetijd van het middel of datgene wat langer
is voor de eerste toediening van atezolizumab and tiragolumab.
• Behandeling met systemische immuunsuppressieva (inclusief, maar niet beperkt
tot prednisolon, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en
anti-tumor necrosis factor (TNF) middelen) binnen 2 weken voor cyclus 1, dag 1,
met uitzondering van inhallatie corticosteroiden voor COPD, mineralocorticoiden
(zoals fludrocortison) voor patienten met orthostatische hypotensie. Lage dosis
corticosteroiden voor bijnierinsufficientie and locale steroiden zijn
toegestaan.
• Medicatie (zoals een eenmalige dosis dexamethasone tegen misselijkheid) kan
toegestaan zijn na overleg met de hoofdonderzoeker.
• Hersenmetastasen en leptomeningeale metastasen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512616-21-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-006894-48-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05483400 |
| CCMO | NL82143.042.22 |