Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van Taldefgrobep Alfa te evalueren bij ambulante en niet-ambulante deelnemers met spinale
spieratrofie, met open-label verlenging

Van Taldefgrobep alfa wordt verwacht dat het de spierkracht behoudt en
verbetert, voornamelijk door de omvang van bestaande spiervezels te vergroten.

Gegevens van een first-in-human, gecombineerde enkelvoudige en meervoudige
oplopende dosis (SAD/MAD) studie bij gezonde vrijwilligers (NHV's) (CN001-001)
geven aan dat taldefgrobep alfa, SC toegediend in enkelvoudige doses tot 180
mg, en meervoudige doses tot 180 mg per week (Q1W) en van 45 mg iedere 2 weken
over het algemeen veilig zijn en goed worden verdragen. Farmacokinetische (PK)
gegevens geven aan dat de plasmaconcentraties van totaal taldefgrobep alfa
(serumvrij taldefgrobep alfa plus taldefgrobep alfa-myostatinecomplex)
dosisafhankelijk toenemen. Evenzo neemt de omvang en de duur van serumvrije
myostatine-suppressie dosisafhankelijk toe. Behandeling met 5 wekelijkse doses
van 45 mg of meer taldefgrobep alfa ging bij NHV's gepaard met een toename van
het dijspiervolume en de totale vetvrije massa.

Gegevens uit een fase 1b/2 (CN001-006 [andere onderzoeksID WN40226]),
multi-site, gerandomiseerde, placebogecontroleerde meervoudige oplopende
SC-dosisstudie om de veiligheid, verdraagbaarheid en PK van taldefgrobep alfa
te evalueren bij 43 ambulante jongens (>= 5 tot <11 jaar) met DMD geven aan dat
herhaalde dosering tot 35 mg of 50 mg (op basis van lichaamsgewicht) over het
algemeen veilig was en goed werd verdragen in een dubbelblinde fase van 24
weken en een open-label fase van 48 weken. Er was dosisafhankelijke
onderdrukking van vrij serummyostatine vanaf baseline en MRI- en DXA-gegevens
waren consistent met een positief gunstig effect op de gezondheid van de spier.

Er is een fase 2/3 (CN001-016 [andere onderzoeksID WN40227]) multicenter,
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie uitgevoerd om de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van twee verschillende wekelijkse
doses taldefgrobep alfa SC in ambulante jongens (>=6 tot <12 jaar) met DMD die
corticosteroïden gebruiken (n=166). Taldefgrobep alfa was over het algemeen
veilig en werd goed verdragen. Een futility analyse op basis van het primaire
eindpunt van de verandering ten opzichte van baseline in de North Star
Ambulatory Assessment (NSAA) Total Score in week 48, toonde geen noemenswaardig
verschil tussen de pooled treatment group of door assigned treatment (lage of
hoge dosis) en placebo in de intention to treat population. Daarom werd deze
studie beëindigd.

Op basis van de beschikbare niet-klinische en klinische gegevens zijn er geen
speciale voorzorgsmaatregelen voor het gebruik van taldefgrobep alfa
aangewezen. Gegevens uit eerdere klinische onderzoeken suggereren dat
taldefgrobep alfa over het algemeen veilig is en goed wordt verdragen.
Mogelijke risico's van taldefgrobep alfa zijn consistent met andere biologische
geneesmiddelen en omvatten overgevoeligheidsreacties en immunogeniciteit.

De huidige zorgstandaard omvat ziektemodificerende therapieën die de productie
van SMN-eiwitten verhogen, waardoor de overleving wordt verbeterd, de noodzaak
voor ademhalingsinterventie wordt verminderd en de motorische functie
aanzienlijk wordt verbeterd. Ondanks deze behandelingen blijft er een grote
onvervulde behoefte aan veilige en effectieve behandelingen bij SMA, aangezien
veel patiënten nog steeds aanzienlijke zwakte, ademhalingsbeperkingen en
verminderde functieniveaus ervaren.

Antimyostatinemiddelen zijn getest bij veel neuromusculaire syndromen en
ziekten om de spieromvang en -prestaties te verbeteren. Hoewel veel van deze
onderzoeken geen klinisch statistische significantie hebben aangetoond, hebben
recente niet-klinische en klinische gegevens aangetoond dat het voorkomen van
myostatine-signalering kan leiden tot therapeutisch potentieel bij het
aanpakken van spier- en botdeficiënties bij SMA-patiënten.

Taldefgrobep alfa is een nieuwe anti-myostatine die zowel werkt door rijpe
myostatinedimeer te binden als de signalering van de ActIIRb-route te
blokkeren. De kans op succes is ook verbeterd met de introductie van
SMN-therapieën als standaardbehandeling, waardoor het potentieel voor een
klinisch voordeel wordt vergroot.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511852-42-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primairy:
Evaluatie van de werkzaamheid van taldefgrobep alfa bij deelnemers die al een
stabiele dosis nusinersen of risdiplam gebruiken of een voorgeschiedenis hebben
van onasemnogene abeparvovec-xioi, vergeleken met placebo, gemeten door
verandering in de 32 items Motor Function Measure (MFM-32) totaal score tussen
baseline en week 48.

Secundary:
Werkzaamheid van taldefgrobep alfa vergelijken met placebo d.m.v. de Revised
Upper Limb Module (RULM);
Werkzaamheid van taldefgrobep alfa vergelijken met placebo d.m.v. de Revised
Hammersmith Scale (RHS);
Veiligheid en verdraagbaarheid van taldefgrobep alfa beoordelen, inclusief
verandering ten opzichte van de baseline lean body mass en botmineraaldichtheid
op DXA scan in week 48, Tanner stadiëring voor monitoring van de puberteit,
nieuwe of verslechterende laboratoriumafwijkingen, beoordelingen van de
aanvaardbaarheid van injecties, behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE's),
ernstige AE's en AE's die leiden tot stopzetting van deelname aan de studie;
Beoordelen van farmacokinetische (PK) parameters van taldefgrobep zoals geschat
met populatie-PK modellering.

Exploratory:
Verandering in tijd om 10 meter te rennen evalueren, zoals gemeten door RHS
item 19, waarbij taldefgrobep alfa en placebo worden vergeleken;
Verandering in de tijd tot het stijgen van de vloer evalueren, zoals gemeten
met RHS-item 25, waarbij taldefgrobep alfa en placebo worden vergeleken;
Verandering ten opzichte van de baseline evalueren in het aantal mijlpalen in
de motorische ontwikkeling van de WHO die zijn bereikt;
Kwaliteit van leven van de deelnemer evalueren met behulp van de
proxy-gerapporteerde SMAIS-ULM-totaalscore waarbij taldefgrobep alfa en placebo
worden vergeleken;
Kwaliteit van leven van de deelnemer evalueren met behulp van de
zelfgerapporteerde SMAIS-ULM-totaalscore waarbij taldefgrobep alfa en placebo
worden vergeleken (voor deelnemers leeftijd> = 12);
Kwaliteit van leven van de zorgverlener evalueren met behulp van de ACEND door
de zorgverlener gerapporteerde totaalscore, waarbij taldefgrobep alfa en
placebo worden vergeleken;
Verandering in longfunctie evalueren met % voorspelde geforceerde vitale
capaciteit (ppFVC), maximale inspiratiedruk (MIP) en maximale expiratoire druk
(MEP);
Verandering in lean body mass evalueren vanaf baseline op DXA-scan, waarbij
taldefgrobep alfa en placebo worden vergeleken;
Doelbetrokkenheid en andere farmacodynamische biomarkers beoordelen;
Immunogeniciteit te beoordelen;
Het percentage deelnemers beoordelen dat door de onderzoeker als verbeterd werd
beoordeeld op de schaal van de Clinician's Global Impression of Change (CGI-C),
waarbij taldefgrobep alfa en placebo worden vergeleken;
Evalueren van relaties tussen de blootstelling aan taldefgrobep-medicijnen en
de werkzaamheid en safety eindpunten die van belang zijn, indien
gerechtvaardigd.

BHV2000-301 is een fase 3, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde, 2-armige studie die is ontwikkeld om de werkzaamheid en
veiligheid van taldefgrobep alfa te beoordelen bij studiedeelnemers met SMA die
stabiel zijn op standaardbehandeling, waaronder risdiplam, nusinersen, of die
een voorgeschiedenis hebben van behandeling met onasemnogene abeparvovec-xioi.
In aanmerking komende deelnemers krijgen de mogelijkheid om door te gaan in een
open-label verlengingsfase (OLE) van 48 weken.

Volgens het protocol hebben studiedeelnemers die de dubbelblinde fase van 48
weken hebben voltooid, de mogelijkheid om deel te nemen aan de 48 weken durende
Open Label Extension-fase van het onderzoek om taldefgrobep alfa te ontvangen.
Een plan om taldefgrobep alfa aan deelnemers te verstrekken na voltooiing van
de 48 weken durende Open Label-extensie is er momenteel niet, hoewel Biohaven
erkent dat dit belangrijk is. Naarmate de studie vordert, zal Biohaven
mogelijke opties onderzoeken en beoordelen en een optimaal plan overwegen voor
voortzetting van taldefgrobep alfa voor die deelnemers die de 48-weekse Open
Label-extensie voltooien en waarvan de onderzoeker heeft vastgesteld dat ze een
uitkering ontvangen.

Een 1-wekelijkse subcutane injectie van Aldefgrobep Alfa (35 of 50 mg in 0,7 ml, gebaseerd op het gewicht van de proefpersoon) of placebo (0,7 ml) gedurende 48 weken. In aanmerking komende deelnemers krijgen de mogelijkheid om door te gaan met een open-label verlengingsfase (OLE) van 48 weken (1-wekelijkse subcutane injectie van Aldefgrobep Alfa, 35 of 50 mg in 0,7 ml, op basis van het gewicht van de proefpersoon).

Taldefgrobep alfa is een nieuwe myostatine-antagonist die wordt ontwikkeld als
een therapeutisch middel om de spiermassa en kracht te vergroten. Het actieve
onderzoeksgeneesmiddel kan SMA-symptomen helpen verlichten.

Ongemak - Deelnemers ondergaan de volgende tests/beoordelingen:
(Standaard) Lichamelijk onderzoek en fysieke metingen (lengte, gewicht,
temperatuur, bloeddruk, hartslag): 6 keer (dubbelblinde fase), 4 keer
(open-label verlengingsfase);
Venapunctie: 6 keer (dubbelblinde fase), 4 keer (open-label verlengingsfase);
Subcutane injectie (IP): 47 keer in dubbelblinde fase en 47 keer in open-label
verlengingsfase;
DXA-scan: 3 keer in dubbelblinde fase;
12-leads ECG: 3 keer (dubbelblinde fase), 1 keer (open-label verlengingsfase);
Zwangerschapstest: maandelijkse thuistesten (urine) indien van toepassing en 6
keer tijdens on-site visits (dubbelblinde fase) en 4 keer tijdens open-label
verlengingsfase;
De puberteitstatus zal worden beoordeeld (voor zowel mannelijke als vrouwelijke
deelnemers) volgens de Tanner-stadiëring bij baseline en ten minste elke 12
maanden tot het einde van de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of
totdat de proefpersoon Tanner-stadium V bereikt (afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet). Zelfgerapporteerde Tanner-stadiëring of gegevens van
pediatrische beoordelingen in standaardzorg settings zijn acceptabel;
Columbia-Suicide Severity Rating Scale (vanaf 6 jaar): 6 keer (dubbelblinde
fase), 4 keer (open-label verlengingsfase);
Beoordeling van de werkzaamheid (MFM-32, RULM, RHS, WHO
ontwikkelingsmijlpalen): 6 keer (dubbelblinde fase), 2 keer open-label
verlengingsfase;
Beoordeling van de werkzaamheid (SMAIS-ULM, spirometrie, ACEND): 3 keer
(dubbelblinde fase), 1 keer (open-label verlengingsfase);
CGI-C: 2 keer (dubbelblinde fase), 1 keer (open-label verlengingsfase).

Risks/Burden gerelateerd aan studiebehandeling:
Voorafgaand aan dit onderzoek hadden in totaal 359 deelnemers taldefgrobep alfa
gekregen, waaronder 179 gezonde deelnemers en 180 jongens met
Duchenne-spierdystrofie (DMD) en het middel werd over het algemeen goed
verdragen. Voor meer informatie: Zie huidige Investigator's Brochure.

De bijwerkingen die in voltooide onderzoeken zijn gemeld, worden hieronder
weergegeven op basis van hoe vaak ze optraden.
Bij gezonde volwassenen die subcutaan (SC) taldefgrobep alfa kregen toegediend
in enkelvoudige doses tot 180 mg, en meervoudige doses tot 180 mg per week en
van 45 mg elke 2 weken, waren de meest voorkomende bijwerkingen lichte roodheid
en huiduitslag op de injectieplaats. Voor deze bijwerkingen was het niet nodig
om het middel te stoppen en de bijwerkingen gingen niet gepaard met systemische
signs & symptoms, zoals koorts of hoge levels van witte bloedcellen
(eosinofilie).

In een klinische studie bij jongens met DMD van 5 tot 11 jaar oud met doses van
taldefgrobep alfa tot 35 mg of 50 mg (op basis van lichaamsgewicht) eenmaal per
week, werden de volgende bijwerkingen gezien bij degenen die taldefgrobep alfa
kregen:

Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen, 10%):
• Braken (37,2%)
• Zwelling van neus en keel (37,2%)
• Hoofdpijn (37,2%)
• Bovenste luchtweginfectie (34,9%)
• Vallen (32,6%)
• Koorts (30,2%)
• Diarree (30,2%)
• Hoesten (30,2%)
• Blauwe plekken op de injectieplaats (27,9%)
• Ontsteking op de injectieplaats met uitslag (erytheem) (27,9%)
• Roodheid op de injectieplaats (27,9%)
• Pijn in extremiteiten (20,9%)
• Verstopte neus (20,9%)

De meest gemelde bijwerkingen waarvan gedacht werd dat ze verband hielden met
de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen waren:

Vaak (komen voor bij minder dan 1 op de 10 mensen, 10%):
• Huiduitslag op de injectieplaats (7,0%)
• Pijn op de injectieplaats (7,0%)
• Bloeding op de injectieplaats (4,7%)
• Reactie op de injectieplaats (4,7%)
• Blozen (4,7%)
• Onprettig gevoel op de injectieplaats (2,3%)
• Jeuk op de injectieplaats (2,3%)
• Zwelling op de injectieplaats (2,3%)
• Keelontsteking (2,3%)
• Hoofdpijn (2,3%)

In een klinische studie bij jongens met DMD van 6-12 jaar die eenmaal per week
een lage dosis (7,5 mg of 15 mg) of hoge dosis (35 mg of 50 mg) taldefgrobep
alfa kregen, gebaseerd op gewicht, werden de volgende bijwerkingen waargenomen
(zie hieronder):

De meest gemelde bijwerkingen waarvan gedacht werd dat ze verband hielden met
de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen waren:
Zeer vaak (kan voorkomen bij meer dan 1 op de 10 mensen) zowel bij hoge en lage
dosis taldefgrobep alfa:
• Nasofaryngitis (zwelling van neus en keel)
• Erytheem op de injectieplaats (roodheid)
• Hoofdpijn
• Koorts
• Hoesten
• Braken
• Artralgie (gewrichtspijn)
• Rugpijn
• Bovenste luchtweginfectie
• Pijn in extremiteiten
• Huiduitslag
• Pijn in de bovenbuik
• Misselijkheid
• Neusbloedingen

Vaak (kan voorkomen tot 1 op de 10 mensen, 10%), onderverdeeld in de groepen
met een lage en hoge dosis taldefgrobep alfa:
• Rugpijn (4,4% - hoge dosis)
• Bovenste luchtweginfectie (7,2% - lage dosis)
• Pijn in extremiteiten (7,2% - lage dosis)
• Roodheid van de huid (7,2% - lage dosis)
• Misselijkheid (2,9% - lage dosis)
• Neusbloedingen (4,3% - lage dosis)

Studies hebben aangetoond dat er een kleine afname van de
immunisatie-effectiviteit kan zijn tijdens het gebruik van Taldefgrobep alfa,
maar dit is een kleine afname en wordt niet verwacht.

Risico's van allergische reacties:
Er is een klein maar reëel risico op allergische reacties die levensbedreigend
of fataal kunnen zijn.

Risks/burden gerelateerd aan studieprocedures:
Subcutane injectie van IP/placebo - Lokale pijn, blauwe plekken, bloedingen,
vorming van bloedstolsels, huiduitslag en in zeldzame gevallen kan een infectie
optreden op de injectieplaats. Er is ook de mogelijkheid van duizeligheid of
flauwvallen tijdens de injectie.
Bloedafname - Lokale pijn, blauwe plekken, bloedingen, vorming van
bloedstolsels en in zeldzame gevallen kan een infectie optreden op de plaats
van de venapunctie. Er is ook de mogelijkheid van duizeligheid of flauwvallen
terwijl bloed wordt afgenomen.
Elektrocardiogram (ECG) - De ECG-procedure kan minimaal ongemak veroorzaken
tijdens het bevestigen en verwijderen van de ECG-draden van en naar de huid
(huidirritatie door de elektrodelijm of het ontwikkelen van contactdermatitis)
DXA-scan - De DXA-scan kan ongemak veroorzaken, omdat de deelnemer stil moet
liggen en mogelijk enkele seconden de adem moet inhouden.
Bij het DXA-onderzoek wordt een kleine hoeveelheid straling gebruikt. De
hoeveelheid straling is erg klein - minder dan 1/10 van de dosis van een
X-thorax en minder dan een dag blootstelling aan natuurlijke straling. Het is
niet gevaarlijk als de proefpersoon om medische redenen moet worden onderzocht
of bestraald.

Benefit & Group Relatedness:
SMA is een erfelijke neuromusculaire ziekte die wordt gekenmerkt door
spieratrofie als gevolg van degeneratie van lagere motorneuronen. Het primaire
symptoom is ernstige spierzwakte. Medicijnen die onlangs zijn goedgekeurd voor
bepaalde subgroepen van SMA-patiënten zijn gericht op het Survival Motor Neuron
1 (SMN1)-gen en SMN2-transcript en kunnen helpen om motorneuronen te behouden.
Ondanks de beschikbaarheid van deze SOC-medicatie blijft SMA echter een
progressieve en verzwakkende aandoening. Er is momenteel geen behandeling
beschikbaar die specifiek gericht is op spierzwakte. Taldefgrobep alfa is een
nieuwe myostatine-antagonist die wordt ontwikkeld als therapeutisch middel om
spiermassa en kracht te vergroten. De grote onvervulde behoefte aan
behandelingen voor SMA, samen met de beschikbare preklinische en klinische
gegevens met taldefgrobep alfa, bieden een overtuigende en gu