Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 2a-onderzoek met variërende dosis om de veiligheid en werkzaamheid van PTC518 te beoordelen bij proefpersonen met de ziekte van Huntington

1. Ambulante mannelijke of vrouwelijke patiënt van 25 jaar of ouder, inclusief
2. Proefpersoon is bereid en in staat om geïnformeerde toestemming te geven en
alle protocolvereisten op te volgen
3. Genetisch bevestigde HD-diagnose met een lengte van de
cytosine-adenine-guanine (CAG)-herhaling van 42 t/m 50, inclusief. Lengte van
de CAG-herhaling kan analytisch worden beoordeeld met amplificatie.

Geschiktheid voor HD-ISS fase 2-groep (deel A, B en C
4. Een score op de UHDRS-IS van 100
5. Een score op de UHDRS- totale functionele capaciteit (Total Functional
Capacity, TFC) van 13
6. Een score tussen de 0,18 en 4,93 inclusief op de gestandaardiseerde versie
van de HD-prognostische index (PINHD)

Geschiktheid voor HD-ISS milde fase 3-groep (deel D, E en F)
9. Een UHDRS TFC-score van 11 of 12 of een UHDRS TFC-score van 13 met een
UHDRS IS-score van <100

7. Vruchtbare vrouwen moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode tijdens de dosering en tot 6 maanden na het stoppen met
het onderzoeksmiddel. Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als vrouwen die
vruchtbaar zijn, na menarche en tot na de menopauze, tenzij ze definitief
onvruchtbaar zijn. Definitieve sterilisatiemethode zijn een hysterectomie,
bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Postmenopauzaal wordt
gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve
medische oorzaak. Een concentratie van het follikel stimulerend hormoon (FSH)
in het postmenopauzaal bereik kan gebruikt worden om te bevestigen dat een
vrouw postmenopauzaal is, bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of
hormoonvervangingstherapie gebruiken. Bij minder dan 12 maanden amenorroe is
een enkele FSH-meting echter onvoldoende.
Vruchtbare vrouwelijke partners van ingeschreven mannen moeten het gebruik van
een zeer effectieve anticonceptiemethode overwegen terwijl de ingeschreven man
het onderzoeksmiddel neemt en 6 maanden na het stoppen met het onderzoeksmiddel.
Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als die methoden met
een faalpercentage van minder dan 1% per jaar bij consistent en correct
gebruik, inclusief de volgende:
• Gecombineerde (oestrogeen en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie
die samenhangt met de remming van de eisprong:
* Oraal
* Intravaginaal
* Transdermaal
• Alleen progestageen bevattende hormonale anticonceptie die samenhangt met de
remming van de eisprong:
* Oraal
* Injecteerbaar
* Implanteerbaar
• Spiraaltje
• Hormoonspiraaltje
• Bilaterale afbinding van de eileiders
• Partner met een vasectomie
• Seksuele onthouding
In geval van gebruik van orale anticonceptie moeten vruchtbare vrouwen minimaal
3 maanden voorafgaand aan de screening dezelfde pil hebben gebruikt.
Onthouding is enkel aanvaardbaar als werkelijke onthouding als dit overeenstemt
met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon.
Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermale, post-ovulatie
methoden) en terugtrekking zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
8. Seksueel actieve en vruchtbare mannen moeten een condoom gebruiken bij
geslachtsgemeenschap terwijl ze het onderzoeksmiddel gebruiken en tot 6 maanden
na het stoppen met het onderzoeksmiddel en mogen gedurende deze periode geen
kind verwekken of sperma doneren. Een condoom is ook vereist bij mannen met een
vasectomie om mogelijke afgifte van het geneesmiddel via zaadvocht te
voorkomen.

1. Het niet willen of niet kunnen slikken van orale tabletten
2. Het hebben gekregen van een experimenteel middel binnen 90 dagen of 5
halfwaardetijden voorafgaand aan de screening of tijdens de duur van dit
onderzoek, inclusief op RNA of DNA gerichte HD-specifieke onderzoeksmiddelen
(zoals antisense oligonucleotiden) celtransplantatie of een andere
experimentele hersenoperatie
3. Een voorgeschiedenis van blootstelling aan gentherapie voor de behandeling
van HD
4. Deelname aan een onderzoek of onderzoeksparadigma (zoals een programma met
lichaamsbeweging, cognitieve therapie, hersenstimulatie enz.) binnen 90 dagen
voorafgaand aan de screening of tijdens de duur van dit onderzoek.
5. Aanwezigheid van een implantaat voor diepe hersenstimulatie. Observationele
onderzoeken (zoals ENROLL-HD) zijn geen exclusiecriterium.
6. Familievoorgeschiedenis van staar op jonge leeftijd of significante staar
bij de baseline.Visueel significante staar wordt gedefinieerd als elke
troebelheid van de lens van graad >=2 volgens het Lens Opacity Classification
System II, best gecorrigeerd gezichtsvermogen van < 20/40, staar als primaire
oorzaak van visuele beperking en zelfgerapporteerd gezichtsvermogen als
aanvaardbaar of slechter.
7. Pathologie van de hersenen of het ruggenmerg dat de homeostase of het
circuleren van hersenvocht kan belemmeren, verhoogde intracraniale druk
(waaronder aanwezigheid van een shunt voor drainage van hersenvocht of een
katheter geïmplanteerd in het centraal zenuwstelsel), misvormingen en/of tumoren
8. Ziekenhuisopname voor een belangrijke medische of operatieve procedure met
algehele verdoving binnen 12 weken voorafgaand aan de screening of gepland
tijdens het onderzoek
9. Een significant risico op zelfmoord, zoals beoordeeld met de C-SSRS
baseline-versie met een matig risico beoordeling of hoge score
10. Risico op ernstige depressieve episode, psychose, staat van verwarring of
agressief gedrag, zoals beoordeeld door de onderzoeker
11. Een medische voorgeschiedenis van hersenziekte of ziekte van het ruggenmerg
die het proces van een lumbaalpunctie of veiligheidsbeoordelingen zou kunnen
verstoren
12. Voorgeschiedenis van maligniteit van een orgaansysteem (anders dan
plaatselijk basaalcelcarcinoom van de huid of cervixkanker in situ), behandeld
of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er bewijs is van
plaatselijk recidief of uitzaaiingen
13. Een medische voorgeschiedenis of aandoening die het voltooien van in het
protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen verstoren (bijv.
geïmplanteerde shunt, aandoeningen waardoor een MRI-scan onmogelijk is)
14. Gebruik van antidepressiva, antipsychotica of benzodiazepinen, tenzij
gebruik op een stabiele dosis gedurende ten minste 6 weken voorafgaand aan de
screening en met een behandeling die niet verwacht wordt te veranderen tijdens
het onderzoek. Gebruik van benzodiazepine als kalmeringsmiddel tijdens
onderzoeksgerelateerde procedures is toegelaten tijdens het onderzoek.
15. Voorgeschiedenis van onwettig/illegaal drugsgebruik of hoog-risico
alcoholgebruik of risicovol drinken, volgens de Wereldgezondheidsorganisatie,
gedurende 1 maand of langer, die naar het oordeel van de onderzoeker het
interpreteren van de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen
16. Klinisch belangrijke medische aandoening die naar het oordeel van de
onderzoeker een negatief effect zou kunnen hebben op de veiligheid van de
proefpersoon of de beoordelingen of onderzoeksresultaten zou schaden (bijv.
niet kunnen vasten of enige bekende overgevoeligheid voor PTC518 of hulpstoffen
ervan)
17. Huidige significante nierfunctiestoornis, gedefinieerd als een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid van < 60 ml/min/1,73m2 bij de screening
18. Huidige leverfunctiestoornis met een verhoogde leverfunctietest als gevolg
(aspartaat-aminotransferase, alanine-aminotransferase, alanine-fosfatase) van 3
x de bovengrens van normaal bij de screening
19. Zwangerschap, van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek of binnen 6
maanden na het einde van de behandeling of momenteel borstvoeding geven
20. Gebruik van geneesmiddelen die matige tot sterke remmers zijn van
cytochroom P450 (CYO) 3A4 binnen 1 week vóór de screening of geneesmiddelen die
matige tot sterke inductoren van CYP3A4 zijn binnen 2 weken vóór de screening
of gepland gebruik van matige tot sterke remmers of inductoren van CYP3A4
tijdens de onderzoeksperiode.
21. Een diagnose van de jeugdvorm van de ziekte van Huntington