Het effect van geranylgeranylaceton op diastolische functie in patienten met hartfalen met een behouden ejectiefractie.

Hartfalen met een behouden ejectiefractie (HFpEF) wordt gekarakteriseerd door
het verstijven van de linkerventrikel met verslechterde vulling bevat het
grootste deel van de nieuwe casussen van patiënten met hartfalen. Er zijn
behalve ARNI's en recent onderzochte SGLT2i's geen medicamenten die HFpEF
genezen. Vroeg tijdens het ontstaansproces van HFpEF spelen er problemen op het
endotheel bij de synthese van stikstofmonooxide (NO) en verminderde levels van
chaperoneeiwitten (HSP's), die uiteindelijk leiden tot verstijving van de
hartcellen. In een eerdere studie gedaan door Waddingham et al. bij het
RECONNECT consortium werd in een fase 1 studie gevonden dat
GeranylGeranylAceton (teprenone) in een model van HFpEF de stijfheid van het
hart bij ZSF-1 ratten verminderde. Daarnaast is er een aantal andere studies
werking gevonden bij nierziekten en bij patienten post-CABG. Hierbij lijkt GGA
op de endotheelfunctie te werken. In deze fase 2 trial willen we onderzoeken
wat het effect is van GGA op de stijfheid van de hartspieren van patiënten, op
de nierfunctie van patiënten en of patiënten een verbeterde endotheelfunctie
hebben.

primair doel:
Onderzoeken of GGA linker ventrikel diastolische dysfunctie verminderd in
patiënten met HFpEF vergeleken met placebo en om te zien of het veilig is.

Secundaire doelen
- Te onderzoeken of GGA endotheelfunctie verbeterd in patienten met HFpEF
vergeleken met placebo.
- Te onderzoeken of GGA nierfunctie verbeterd in patienten met HFpEF vergeleken
met placebo.
- Te onderzoeken of GGA quality of life en inspanningsvermogen verbeterd

Exploratoire doelen
- Te onderzoeken of GGA het biomarkerprofiel veranderd in patienten met HFpEF
vergeleken met placebo.

De opzet voor de studie is een crossover, multicentrum, dubbelblind,
gerandomizeerd gecontroleerd onderzoek. Door het reversibele effect van GGA op
de HSP expressie kan een crossover model worden gebruikt. Hierbij worden
patiënten na randomisatie 13 weken behandeld met GGA of placebo. Daarna wordt
er 6 weken gestopt met van het middel als een zogenoemde 'wash-out'- periode en
worden de behandelarmen omgedraaid. Iedereen die in de eerste 13 weken placebo
krijgt, krijgt dan de actieve stof en vice versa.

Patiënten krijgen GGA, 300mg/dag.

Bijwerkingen van GGA zijn goed gedocumenteerd omdat het lange tijd commerciëel
gebruikt is in Japan als een over-the-counter medicament voor maagulcera. De
incidentie van bijwerkingen is laag (<0.5%) en de doseringen waarin GGA aan
patiënten gegeven gaat worden is vier keer zo laag als de voorgestelde
hoeveelheid voor anti-ulcera. Daarnaast zijn er studies die verbeterende en
protectieve eigenschappen van GGA aangeven in het brein, de longen en in de
nieren. De meest voorkomende bijwerkingen van GGA zijn verhoogde transaminasen
(0.2%). Er bestaan ook andere bijwerkingen, maar de incidentie hiervan is nog
lager (<0.1%). We controleren na elke behandelperiode leverenzymen in
bloedonderzoek. Daarnaast doen we bij elke visite een anamnese om te
controleren op bijwerkingen. Verder bestaat het risico op allergieën op
contrast. Patiënten met een bewezen contrastallergie sluiten we hiervoor uit.

We weten dat het studieprotocol druk is en dat het belastend is voor zieke
patiënten. We willen hierbij aangeven dat de testen makkelijk uit te voeren
zijn en dat we het risico zo laag mogelijk houden. Daarnaast plannen we de
tests op één dag om zo de last voor de patiënt zo laag mogelijk te houden.
Deelnemers worden gecompenseerd voor parkeerkosten en indien nodig wordt er een
lunch verstrekt. Er zijn slechts vijf fysieke visites, waarvan 2 met
uitgebreide tests en het protocol is over binnen een halfjaar.

Omdat er weinig behandelmogelijkheden zijn voor patiënten met HFpEF en GGA
voordelig kan zijn voor patiënten met HFpEF zonder dat er veel bijwerkingen bij
voorkomen, geloven wij dat de voordelen de nadelen uitwegen voor het doen van
deze studie.