Directe resectie van lokaal-geavanceerd of caviterend NSCLC, gevolgd door chemoradiotherapie (en adjuvante systemische behandeling); fase 1 multicenter studie ter beoordeling van veiligheid en haalbaarheid van deze behandeling

Stadium III niet kleincellige longkanker (NSCLC) omvat een heterogene groep
patie*nten, resulterend in variabele prognoses per persoon afhankelijk van de
locatie en omvang van de primaire tumor en de mate waarin de lymfeklieren
betrokken zijn. Voor resectabel stadium III NSCLC is inductie chemotherapie,
radiotherapie of chemoradiotherapie (CRT), gevolgd door een chirurgische
resectie aantoonbaar effectief om de overlevingsduur in een selectie van
patie*nten te verlengen, wanneer deze behandeling vergeleken wordt met alleen
een resectie. De recente introductie van immuuntherapie met checkpointremmers
(ICIs) als inductietherapie, laat veelbelovende eerste resultaten zien en toont
een acceptabel veiligheidsprofiel in patie*nten met resectabel vroeg-stadium of
lokaal geavanceerde NSCLC. Uitkomsten van totale overleving moeten echter nog
gepubliceerd worden. Tot recent was de aanbeveling in de richtlijn wat betreft
irresectabel stadium III NSCLC (e.g. multilevel of bulky N2, of aanwezigheid
van N3 lymfeklier metastasen) om te behandelen met concurrente (c)CRT.
Recentelijk is daar met succes ICI (durvalumab) aan toegevoegd wegens
aantoonbaar verbeterde progressievrije overleving (PFS) en totale overleving
(OS), waardoor deze toevoeging inmiddels binnen de standaardbehandeling van
deze tumoren valt. Resectabiliteit is derhalve van invloed op de aangewezen
behandelstrategie, ondanks dat de definitie van resectabiliteit nog een punt
van discussie is en varieert tussen chirurgen en multidisciplinaire teams. De
rol van chirurgie binnen deze patie*ntengroep blijft hierin dus onduidelijk.
Vergeleken met kleine tumoren worden groot-volume (>700cc) en/of caviterende
longtumoren frequent niet effectief behandeld middels CRT, wat resulteert in
een verhoogde kans op lokale terugkeer van de ziekte. Bijkomend kan de
kwaliteit van leven significant reduceren na toediening van CRT wegens
extensief en geprolongeerd hoesten. Cardiotoxiciteit kan problemen veroorzaken
en longfunctie wordt mogelijk verminderd na CRT, met name in het geval van een
centraal gelokaliseerde tumor. Daarnaast kan necrose en cavitatie van de tumor
infectieuze complicaties en/of bloedingen veroorzaken, inclusief fatale
pulmonale bloedingen. Het wordt gesuggereerd dat directe resectie van de
groot-volume tumor, met postoperatieve CRT (gericht op de mediastinale
lymfeklier metastasen), mogelijk een effectieve behandelstrategie vormt voor
patie*nten met een potentieel resectabele tumor, onder meer wegens het
eventueel voorkomen van complicaties ten gevolge van cavitaties in de tumor.
Verder is reeds aangetoond dat in een selecte groep patie*nten met stadium IIIB
NSCLC, chirurgische resectie als onderdeel van een multimodaal behandelplan
mogelijk geassocieerd is met een verbeterde OS. Gezien het feit dat
(chemo)immunotherapie, of targeted therapy in geval van een driver mutatie, de
potentie heeft om systemische ziekte onder controle te krijgen, stijgt het
belang van lokale controle over de primaire longtumor. Directe resectie van de
groot-volume tumor is in overweging te nemen om deze lokale controle te
verkrijgen. Daarbij is CRT op de primaire tumor in de long binnen deze
behandelstrategie niet langer nodig, waarmee de potentieel levensbedreigende
bijwerkingen van deze behandeling voorkomen kunnen worden.

Het primaire doel van de UPLAN-I studie is om de haalbaarheid van directe
resectie van groot-volume en/of caviterende longtumoren (inclusief een hilaire
en/of mediastinale lymfeklier dissectie wanneer dat mogelijk geacht wordt door
de behandelend chirurg), gevolgd door concurrente CRT. Het behandelprotocol
wordt als haalbaar gezien wanneer ten minste 15 van de 20 patie*nten (75%) de
cCRT zonder vertraging (van >10 weken na de MDO) kunnen doorlopen. Secundaire
doelen zijn het vaststellen van de veiligheid en het registreren van het
voorkomen van complicaties. Wanneer haalbaarheid en veiligheid in deze trial
zijn vastgesteld zal de UPLAN-II trial opgezet worden. Hierin zal de rol van
directe resectie bij het voorkomen van infectieuze problemen, verbeteren van de
kwaliteit van leven, verminderen van lokale terugkeer van ziekte en verbeteren
van de totale overleving onderzocht worden.

Multicenter, open label, interventie, haalbaarheid & veiligheid studie

Directe resectie van de longtumor

Een risico behorend bij de directe of upfront resectie (studiegroep) betreft de
kans op per- en postoperatieve complicaties. Deze mogelijke complicaties
bestaan o.a. uit nabloedingen, wondinfecties, longinfecties,
hartritmestoornissen of trombose. Daarnaast bestaat er een risico op uitstel
van de cCRT (en eventueel aanvullende systeemtherapie), wegens noodzakelijk
herstel van de operatie en eventuele bijkomende complicaties. Zie ook het
eerder gegeven antwoord bij E12. Aangezien de resectie voorafgaat aan de start
van cCRT en deze gepaard kan gaan met mogelijke complicaties, behoort
noodzakelijk uitstel van cCRT tot de mogelijkheden. Het is de intentie binnen
deze studie om binnen 4-6 weken na resectie met cCRT te starten. Het risico op
vertraging van cCRT is potentieel acceptabel wanneer in ogenschouw genomen
wordt dat een directe resectie mogelijk voordelig is voor patiënten met een
groot volume en/of caviterende longtumor (NSCLC stadium IIIB/IIIC). Eén van de
redenen voor deze strategie is het voorkomen van necrose en infectie van de
volumineuze longtumor na behandeling middels chemoradiotherapie. Bovendien is
het waarschijnlijk dat de noodzakelijke bestralingsdosis op de tumor en
uitzaaiingen naar de lymfeklieren, doordat de grote longtumor verwijderd is,
kleiner zal zijn, hetgeen gunstig is.
Potentiële voordelen omvatten een verkleining van de kans op, doorgaans
moeilijk te behandelen, infectieuze complicaties of bloedingen ontstaan door
behandeling (middels chemoradiotherapie) van de grote en/of caviterende
longtumor, een verbeterde lokale controle, en een verbeterde kwaliteit van
leven, wegens een verkleining van het bestralingsvolume na resectie van de
primaire longtumor.