Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510317-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het beoordelen van de werkzaamheid van PTC857 in het vertragen van de ziekteprogressie bij proefpersonen met amyotrofische…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt is de verandering op de ALS Functionele
beoordelingsschaal - herzien (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) in
de Intent-To-Treat 1 (mITT1) analyseset na 24 weken behandeling, ten opzichte
van de baseline.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten van het onderzoek zijn de volgende:
1. Verandering op de ALSFRS-R in de Intent-to-Treat 2 (ITT2) analyseset na 24
weken behandeling, ten opzichte van de baseline
2. Veiligheid en verdraagbaarheid van PTC857 zoals gemeten met de ernst en het
aantal tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (treatment-emergent
adverse events, TEAE's) en ernstige tijdens de behandeling optredende
bijwerkingen (treatment-emergent serious adverse events, TESAE's), verandering
in klinische laboratoriumonderzoeken, lichamelijk onderzoek, vitale functies,
Columbia-Suicide Severity Rating schaal (C-SSRS) en 12-afleidingen
elektrocardiogrammen (ECG's), tijdens de behandelperiode
3. Verandering in ademhalingsfunctie zoals beoordeeld met de longfunctietests
(pulmonary function tests, PFT's) na 24 weken behandeling, ten opzichte van de
baseline
4. Verandering in motorische functie/functie van ledematen zoals beoordeeld met
de gewijzigde Norris-schaal na 24 weken behandeling, ten opzichte van de
baseline
5. Verandering in neuropsychologische functie zoals beoordeeld met de ALS
cognitieve gedragsscreening (ALS Cognitive Behavioral Screen, ALS CBS) na 24
weken behandeling, ten opzichte van de baseline
6. Overleving zoals beoordeeld met het percentage van en duur tot het moment
van noodzaak tot ademhalingsondersteuning/intubatie en/of overlijden
7. Overleving en functionele verandering zoals beoordeeld met de gecombineerde
beoordeling van functie en overleving (Combined Assessment of Function and
Survival, CAFS) na 24 weken behandeling
8. Kwaliteit van leven zoals beoordeeld met de ALSAQ-40 na 24 weken behandeling
9. Plasma-PK en blootstelling van hersenvocht (cerebrospinal fluid, CSF) aan
PTC857
Achtergrond van het onderzoek
Momenteel is er geen remedie voor amyotrofische laterale sclerose (ALS), en de
behandeling van patiënten met ALS is grotendeels beperkt tot het beheersen van
symptomen. De enige goedgekeurde behandelingen, in sommige landen, voor ALS
zijn riluzole (Rilutek, oraal toegediend; Tiglutik, orale oplossing; en
Exservan, orale film) en edaravone (Radicava, intraveneus toegediend).
Aangezien deze bestaande goedgekeurde therapieën beperkt effectief zijn in het
veranderen van ziekteprogressie, blijft er een grote onvervulde medische
behoefte aan nieuwe behandelingen voor ALS. PTC857 (ook bekend als
utreloxastat) is een oraal biologisch beschikbare kleine molecule (een
gepatenteerde cyclohexadieen-dionverbinding) die wordt ontwikkeld door PTC
Therapeutics, Inc. voor de behandeling van neurologische ziekten die worden
gekenmerkt door hoge niveaus van oxidatieve stress en mitochondriale
pathologie, waaronder ALS. Bij ziekten die worden gekenmerkt door hoge niveaus
van oxidatieve stress, overtreft de productie van reactieve zuurstofsoorten
(ROS) de beschikbare toevoer van glutathion, wat resulteert in uitputting van
glutathion en ROS-gemedieerde celbeschadiging en celdood. PTC857 werkt als een
remmer van het oxidoreductase 15-lipoxygenase (15-LO) enzym om oxidatieve
stress te verminderen en gereduceerd glutathion te sparen. Deze studie is
bedoeld om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische
(PK) en biomarkereffecten van PTC857 te beoordelen bij volwassen mannelijke en
vrouwelijke proefpersonen met de diagnose ALS. PTC857 werd geëvalueerd in
onderzoek PTC857-CNS-001-PD, een driedelige, fase 1, single-center,
dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, enkelvoudige en
meervoudig oplopende dosis, evenals voedseleffectstudie van PTC857 bij gezonde
vrijwilligers. Er waren geen tijdens de behandeling optredende ernstige
bijwerkingen (TESAE's), geen tijdens de behandeling optredende bijwerkingen
(TEAE's) die leidden tot stopzetting van PTC857 en geen TEAE's die tot de dood
leidden. PTC857 werd ook geëvalueerd in onderzoek PTC857-CNS-002-HV, een fase
1, 2-periode, cross-over, relatieve biologische beschikbaarheidsstudie van 2
formuleringen bij gezonde vrijwilligers. Er waren geen TESAE's, geen TEAE's die
leidden tot stopzetting van PTC857 en geen TEAE's die tot de dood leidden.
Blootstelling aan PTC857 in onderzoeken PTC857-CNS-001-PD en PTC857-CNS-002-HV
bevatte 84 proefpersonen (gezonde vrijwilligers) in doses variërend van 100 tot
1000 mg. De langste behandelingsduur was 14 dagen. De klinische
veiligheidsgegevens suggereren dat PTC857 veilig is en goed wordt verdragen. Er
werden geen TESAE's gemeld.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510317-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het beoordelen van de werkzaamheid van PTC857 in het vertragen van de
ziekteprogressie bij proefpersonen met amyotrofische laterale sclerose (ALS).
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
parallel-onderzoek ter beoordeling van de effecten van een behandeling met
PTC857 bij volwassen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met de diagnose
ALS. Het onderzoek bestaat uit 5 perioden: screening, behandeling, LTE,
voortgezette LTE en opvolging.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De proefpersonen krijgen 1 van de 2 behandelingsschema's tijdens de behandelingsperiode van 24 weken: • PTC857 (250 mg) oraal tweemaal daags toegediend gedurende 24 weken • Overeenkomende placebo (250 mg) oraal tweemaal daags toegediend gedurende 24 weken Alle proefpersonen zullen open-label PTC857 250 mg tweemaal daags ontvangen tijdens de LTE-periode van 28 weken en tijdens de voortgezette LTE-periode van 108 weken.
Inschatting van belasting en risico
Geneesmiddelen die via de hersenen en het zenuwstelsel werken, kunnen mogelijk
veranderingen in stemming en gedachten veroorzaken, waaronder zelfmoordgedachten
De lumbaalpunctieprocedure kan hoofdpijn, misselijkheid en braken,
duizeligheid, dubbelzien en oorsuizen veroorzaken.
Het is mogelijk dat de proefpersoon nieuwe bijwerkingen ervaart die niet zijn
waargenomen in eerdere dier- of mensstudies. Er kunnen bijvoorbeeld allergische
reacties of interacties met een ander medicijn optreden.
Omkeerbare veranderingen in het lipidenprofiel werden waargenomen bij
kortdurende blootstelling bij gezonde menselijke vrijwilligers, maar werden
niet waargenomen in de toxicologische studies bij apen bij blootstellingen van
veelvouden van 11,8x klinische blootstellingen.
In een toxiciteitsonderzoek van 6 maanden werden enkele gevallen van
borstadenocarcinoom waargenomen bij vrouwelijke ratten. Er waren echter geen
borstklierbevindingen in het 9 maanden durende toxiciteitsonderzoek bij apen.
De klinische relevantie van de bevindingen moet nog worden vastgesteld en zal
verder worden onderzocht in niet-klinische studies. Op basis van het
waarschijnlijke niet-genotoxische werkingsmechanisme, de veiligheidsmarge ten
opzichte van de klinische dosis en de lage incidentie van waargenomen
bevindingen, is er een adequaat risico-voordeel aanwezig voor proefpersonen met
ALS in deze studie.
Voordeel - Over het algemeen was PTC857 veilig en werd het goed verdragen door
proefpersonen in de 2 onderzoeken met gezonde vrijwilligers. Er is geen
garantie dat ALS-patiënten persoonlijk voordeel zullen halen uit deelname aan
deze studie. Maar op basis van de in-vitro-onderzoeken werd de beschermende
activiteit en potentie van PTC857 tegen ferroptotische celdood in menselijke
astrocyten aangetoond. In een ALS-muismodelstudie werd aangetoond dat PTC857 de
innervatie van de neuromusculaire junctie in het lumbale ruggenmerg beschermt.
Vanwege de voordelen die PTC857 in deze routes voor ALS heeft aangetoond, zijn
verdere studies met PTC857 nodig bij proefpersonen met ALS om de potentiële
klinische voordelen ervan bij deze populatie te begrijpen.
Publiek
CORPORATE COURT 100
SOUTH PLAINFIELD, NJ 07080
US
Wetenschappelijk
CORPORATE COURT 100
SOUTH PLAINFIELD, NJ 07080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen of vrouwen in de leeftijd tussen de 18 en 80 jaar voorafgaand aan het
moment van het eerste screeningsbezoek
2. ALS met behoud van functie, gedefinieerd als:
a. Start van de eerste symptomen die leiden tot de diagnose van ALS < 24
maanden voorafgaand aan het moment van het eerste screeningsbezoek
b. Herziene EL-Escorial criteria ofwel:
(i) Klinisch gezien zeker ALS
(ii) Klinisch gezien waarschijnlijk ALS
3. Een ALSFRS-R-totaalscore van ten minste 34 bij de start van de
screeningsperiode
4. Geen belangrijke ademhalingsproblemen zoals blijkt uit een langzame vitale
capaciteit >= 60% bij de start van de screeningsperiode
5. Proefpersonen of hun aangewezen persoon (dwz wettelijk gemachtigde
vertegenwoordiger of verzorger) moeten de aard van het onderzoek begrijpen en
moeten een ondertekend en gedateerd schriftelijk toestemmingsformulier
overleggen voorafgaand aan het uitvoeren van onderzoeksgerelateerde procedures
6. Vrouwen moeten ofwel postmenopauzaal zijn gedurende >= 1 jaar (geen
menstruatie gedurende 12 opeenvolgende maanden) ofwel 6 maanden chirurgisch
steriel zijn (een tubaligatie, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben
ondergaan) of, indien vruchtbaar en seksueel actief, bereid zijn om een zeer
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de start van de
screeningsperiode tot en met 90 dagen na de laatste dosis
onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen die zich onthouden van seksueel contact zijn
niet verplicht om een anticonceptiemethode te gebruiken, tenzij ze seksueel
actief worden
12. Vrouwelijke proefpersonen moeten binnen 6 maanden voorafgaand aan het
screeningsbezoek of tijdens de screeningperiode een negatieve screeningstatus
voor borstkankerbeeldvorming hebben (niet als klinisch abnormaal beschouwd
en/of waarvoor verdere evaluatie/behandeling nodig is).
13. De standaardtherapie voor de behandeling van ALS (riluzol, edaravon of
natriumfenylbutyraat/taurursodiol) moet stabiel en onveranderd zijn vanaf 30
(-3) dagen vóór het begin van de screeningsperiode en moet stabiel en
onveranderd blijven gedurende de hele studie
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van allergieën of allergische reacties voor een van de
bestanddelen van de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel
2. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn om zwanger te
worden tijdens het onderzoek
3. Proefpersonen met klinisch significante gastro-intestinale , nier-, lever-,
neurologische, hematologische, endocriene, oncologische, pulmonale,
immunologische, psychiatrische of cardiovasculaire/ischemische ziekte of een
andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van
de proefpersoon in gevaar zou brengen of invloed zou kunnen hebben op de
geldigheid van de onderzoeksresultaten
4. Een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of medische
voorgeschiedenis die, naar het oordeel van de onderzoeker of medische monitor,
invloed kan hebben op het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek
deel te nemen of het deelnamerisico voor de patiënt kan vergroten.
Opmerking: De lumbaalpunctie voor een individuele proefpersoon kan worden
overgeslagen als de onderzoeker dit passend acht en na overleg met de medische
monitor. Proefpersonen met een contra-indicatie voor lumbaalpunctie, zoals maar
niet beperkt tot ruimte-innemende laesie met massa-effect, toename van de
intracraniale druk als gevolg van verhoogde CSF-druk, posterieure fossa-massa,
misvorming van Arnold-Chiari, gebruik van antistollingsmedicatie,
coagulopathie, niet-gecorrigeerde bloedingsdiathese, aangeboren
ruggengraatafwijking, eerdere bijwerking in verband met een lumbaalpunctie of
huidinfectie op de punctieplaats mogen geen lumbaalpunctie ondergaan zoals
vermeld in het evenementenoverzicht. Deze proefpersonen kunnen nog steeds
deelnemen aan de studie en moeten alle andere studieprocedures ondergaan.
5. Leverinsufficiëntie, gedefinieerd met leverfunctietests (LFT's) (d.w.z. AST
en/of ALT) >= 3 x de bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine >=1,5× de ULN
(behalve in het geval van de ziekte van Gilbert)
6. Matige tot ernstige nierinsufficiëntie, gedefinieerd als een geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) van < 60 ml/min
7. Huidige deelname aan een ander experimenteel onderzoek met een experimenteel
middel of deelname binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de
screeningsperiode of 5 halfwaardetijden van het eerder ingenomen
onderzoeksgeneesmiddel, naargelang wat het langste is
12. Voor vrouwelijke proefpersonen, elke medische voorgeschiedenis van
borstkanker, ongeacht de remissiestatus, of een familielid in de eerste graad
met een voorgeschiedenis van borstkanker
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-510317-26-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-006511-29-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05349721 |
| CCMO | NL81540.041.22 |