Fase 1-studie van erdafitinib intravesicaal afgiftesysteem (TAR-210) bij deelnemers met niet-spierinvasieve of spierinvasieve blaaskanker en geselecteerde FGFR-mutaties of -fusies

TAR-210 is een geneesmiddelafgiftesysteem dat een geneesmiddel, erdafitinib
genaamd, rechtstreeks in de blaas aflevert. Het wordt ook wel het intravesicale
afgiftesysteem voor erdafitinib genoemd. TAR 210 is een krakelingvormig buisje.
Het wordt in de blaas geplaatst met een urineplaatsingskatheter. TAR-210 is
ontworpen om een gecontroleerde hoeveelheid erdafitinib (een geneesmiddel tegen
kanker) af te geven. Erdafitinib is een antikankermedicijn dat door de
Amerikaanse Food and Drug Administration, of "FDA", is goedgekeurd voor de
behandeling van patiënten met meer gevorderde en uitgezaaide types blaaskanker
met een verandering in het FGFR-gen. Erdafitinib is een FGFR-remmer, wat
betekent dat het de activiteit van een eiwit genaamd fibroblast groeifactor
receptor (FGFR) blokkeert. Erdafitinib wordt momenteel gebruikt als oraal
geneesmiddel (pil die via de mond wordt ingenomen). Erdafitinib heeft
aangetoond werkzaam te zijn bij deelnemers met lokaal gevorderd of
gemetastaseerd urotheliaal carcinoom. Erdafitinib voor oraal gebruik is niet
goedgekeurd voor de behandeling van NMIBC of MIBC.

primaire doelstellingen:
Deel 1 (dosisescalatie): Het bepalen van de
aanbevolen fase 2-dosering(en) (RP2D[s]) voor
TAR-210
Deel 2 (dosisverhoging): Bepalen van de
veiligheid van TAR-210, toegediend bij de
RP2D(s)) gedurende maximaal 12 maanden

Secundaire doelstellingen (deel 1 en 2) :
Beoordelen van de PK
Beoordelen van de voorlopige klinische activiteit

Dit is een open-label, multicenter, fase 1-studie naar de veiligheid, PK, en
voorlopige werkzaamheid van
TAR-210 bij volwassen deelnemers met NMIBC of MIBC. Alle deelnemers zullen
worden gescreend op
in aanmerking komende FGFR-mutaties of -fusies.
Voor de studie zullen 4 cohorten van deelnemers worden ingeschreven.
Cohort 1: Recidiverend, BCG-ervaren hoog-risico papillair NMIBC (hooggradig
Ta/T1),
die RC weigeren of er niet voor in aanmerking komen.
Cohort 2: Recidiverende, BCG-ervaren hoog-risico papillair NMIBC (hooggradig
Ta/T1),
gepland voor RC.
Cohort 3: Recidiverende, intermediair-risico NMIBC (Ta en T1) met een
voorgeschiedenis van alleen
laaggradige ziekte.
Cohort 4: MIBC gepland voor RC die hebben geweigerd of niet in aanmerking komen
voor op cisplatine gebaseerde
neoadjuvante chemotherapie

De studie zal uit 2 delen bestaan: Deel 1 (dosisescalatie) en deel 2
(dosisuitbreiding). In de studie
zullen in eerste instantie deelnemers in cohort 1 en 3 worden ingeschreven in
deel 1, dosisescalatie. Deelnemers in elk
van de 4 cohorten kunnen worden ingeschreven in deel 2, dosisuitbreiding, op
een bepaald dosisniveau nadat
niveau veilig is bevonden in deel 1.

Vóór de aanvang van het onderzoek moet een in aanmerking komende FGFR-wijziging
worden vastgesteld.

De studie omvat moleculaire geschiktheids-, screening-, behandelings- en
follow-up fasen.

TAR-210 geneesmiddelafgifte systeem Intravesicaal systeem.

Mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico's van TAR-210
Bijwerkingen zijn ongewenste symptomen die door een geneesmiddel worden
veroorzaakt. Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. De meeste
bijwerkingen zullen verdwijnen nadat de patient stopt met de behandeling, maar
sommige kunnen langdurig zijn. Zelfs als eerdere studies hebben aangetoond dat
de studiebehandeling normaal gesproken goed wordt verdragen, kan de patient
toch bijwerkingen krijgen.

De mogelijke ongemakken, bijwerkingen en risico's in verband met de behandeling
met TAR-210 zijn niet bekend. Mogelijke risico's zijn gebaseerd op het testen
van TAR-210 bij dieren en de risico's verbonden aan orale erdafitinib en
intravesicale toedieningssystemen vergelijkbaar met TAR-210 worden hieronder
beschreven.

Risico's van erdafitinib
Tot nu toe is erdafitinib intravesicaal afgiftesysteem (TAR-210) niet
onderzocht bij mensen, maar erdafitinib oraal ingenomen is onderzocht in
verschillende klinische studies en is goedgekeurd voor de behandeling van
gevorderde urotheliale kanker. Per 11 april 2021 zijn 933 deelnemers behandeld
met oraal ingenomen erdafitinib in 18 klinische studies. Veiligheidsgegevens
van 7 wereldwijde studies, waarin 737 deelnemers met kanker, voornamelijk
urotheliale kanker, werden ingeschreven die werden behandeld met erdafitinib,
worden hieronder samengevat. Dieren die werden behandeld met TAR-210 hadden
zeer lage niveaus van erdafitinib buiten de blaas en vertoonden geen van de
bijwerkingen die hieronder worden beschreven voor oraal erdafitinib.


Risico's en bijwerkingen die kunnen worden gerelateerd aan oraal erdafitinib
zijn onder andere:
Zeer vaak (komt voor bij meer dan 1 op de 10 gebruikers)
- Hogere dan normale fosfaatspiegels in het bloed
- Droogheid van de mond
- Zweren, blaren of pijn in de mond, inclusief wangen, tong of lippen
- Diarree
- Nagelveranderingen en -afwijkingen, waaronder nagels die van het nagelbed
loslaten, nagelpijn, nagelbloedingen, afbreken van de nagels, kleur- of
textuurveranderingen van de nagels
- Huidproblemen zoals droogheid en barsten
- Huidreacties met schilfering, roodheid, zwelling, tintelingen of pijn in
handpalmen en voetzolen, het zogenaamde hand-voetsyndroom
- Droogheid van de ogen
- Roodheid en irritatie van het oog, eventueel gepaard gaand met meer tranen in
de ogen, jeukende ogen, ontstoken ogen
- Verlies van haar
- Verminderde eetlust

Vaak (komt voor bij 1-10 op de 100 gebruikers)
- Oogaandoeningen die te maken hebben met vochtophoping onder het netvlies (de
lichtgevoelige laag aan de achterkant van het oog) die al dan niet gepaard
kunnen gaan met visuele symptomen zoals wazig of verminderd zicht of verlies
van gezichtsvermogen
- Geïnfecteerde huid rond de nagel
- jeuk
- Droogheid van de neus

De meeste bijwerkingen die deelnemers ervoeren waren mild tot matig van ernst,
en de meeste bijwerkingen waren omkeerbaar wanneer orale erdafitinib werd
gestopt. In zeldzame gevallen ervoeren sommige proefpersonen ernstige
bijwerkingen. Omdat TAR-210 naar verwachting niet zoveel erdafitinib aan de
rest van het lichaam afgeeft als erdafitinib via de mond wordt ingenomen,
worden deze bijwerkingen mogelijk helemaal niet waargenomen en is de kans
kleiner dat ze ernstig zijn als ze toch optreden.