Is de hematopoietische stamcel verantwoordelijk voor het residueel inflammatoir cardiovasculair risico in type 2 diabetes?

Diabetes krijgt steeds meer aandacht in het nieuws, zelfs tijdens de pandemie,
aangezien tegen 2045 naar schatting 700 miljoen mensen wereldwijd diabetes
zullen hebben. Mensen met diabetes sterven in de regel aan cardiovasculaire
aandoeningen (CVD), en ondanks de beste inspanningen blijft het residuele
CVD-risico bij diabetes zeer hoog, zonder dat er tot op heden aanwijzingen zijn
dat dit extra risico afneemt ten opzichte van niet-diabetische controles.
Helaas is de voor de hand liggende oplossing om CVD bij T2D te verminderen door
intensievere glucosecontrole niet succesvol gebleken; dit is de glucoseparadox
genoemd. Recente inzichten uit dierstudies wijzen nu op een verhoogde
ontstekingstoon als een belangrijke oorzaak van het overmatige CVD risico bij
diabetes, hoewel directe mechanistische bewijzen uit humane studies schaars
blijven.

Wij stellen de hypothese dat de glucose-paradox verklaard kan worden door
intermitterende glycemische pieken die de productie van ontstekingsbevorderende
myeloïde cellen in het beenmerg opdrijven. Deze pieken komen vaak voor, zelfs
bij goed gecontroleerde diabetici, en veroorzaken vervolgens inflammatie.
Daarom zou het aanpakken van ontstekingscellen die door deze hyperglycemische
pieken worden aangestuurd een beter doelwit kunnen zijn om CVD te voorkomen. In
deze klinische studie willen we nieuwe therapeutische doelwitten identificeren
om de expansie van pro-inflammatoire cellen in het beenmerg en andere
lymforeticulaire organen als reactie op hyperglycemie te verminderen. Hiertoe
zullen we vasculaire inflammatoire macrofaag accumulatie in beeld brengen en
beenmergaspiraten verzamelen van individuen met T2D om deze expansie te
karakteriseren en de reversibiliteit te analyseren met intensieve glucose
verlagende therapie met de glucagon-like peptide receptor agonist semaglutide.
We zullen ons op dit middel concentreren omdat GLP1-analogen met succes
postprandiale glycemische pieken verminderen en ontsteking en CVD verminderen,
terwijl hun exacte werkingsmechanisme gedeeltelijk onduidelijk is.

Onderzoeken van het effect van type 2 diabetes (T2D) op inflammatoire macrofaag
accumulatie in de vasculaire wand en hematopoietische stamcelsamenstelling in
vivo, en of deze veranderingen teruggedraaid kunnen worden door drastische
verbetering van metabole controle, gebruikmakend van krachtig glucagon like
peptide 1 receptor (GLP1R)-agonisme.

Deze studie is ontworpen als een single-center open-label eenarmige studie.
Patiënten zullen gedurende 6 maanden semaglutide therapie ondergaan, tot een
dosis van 2,0mg per week. Bloedafname en PET/CT scans zullen voor en na de
interventie worden uitgevoerd. Beenmergpuncties zullen bij alle patiënten voor
en na interventie worden uitgevoerd. Patiënten zullen ook ontlasting afgeven
voor en na de interventie, en zullen een vragenlijst invullen over hun dieet,
medische voorgeschiedenis en medicatiegebruik.

Semaglutide s.c. eenmaal per week, gedurende 6 maanden. Dosering: Maand 1: 0,25mg Maand 2: 0,5 mg Maand 3: 1,0 mg Maand 4-6: 2,0 mg

De belasting en de risico's van deelname aan deze studie worden matig geacht.
Wij hebben op onze afdeling ruime ervaring opgedaan met zowel sternale
beenmergpuncties (PRIME studie) als de 68Ga-Dotatate PET/CT scans (CARAMEL
studie) in eerdere cardiovasculaire studies.
De resultaten van deze studie dragen sterk bij aan het begrip waarom T2D het
ontstekingsgedreven CVD-risico verhoogt door, voor zover wij weten, voor de
eerste keer deze onderzoeken te integreren. Individuele proefpersonen hebben
baat bij de behandeling met 2,0 mg semaglutide, die anders niet door de
verzekering zou worden gedekt, en die waarschijnlijk het gewenste
gewichtsverlies en de verbetering van de glycemische controle zal induceren. De
studie vereist een maximum van 3 studiebezoeken. De bloedafname voor de gehele
studie zal 111 ml bedragen, en voor de beenmergafname 10 ml. Complicaties van
een sternumaspiratie zijn uiterst zeldzaam, een bloeding of een infectie komen
zelden voor. De stralingsblootstelling van twee 68Ga-Dotatate PET/CT scans
wordt maximaal geschat op 7,6 mSv, driemaal de
achtergrondstralingsblootstelling.