Neo-adjuvante pembrolizumab als alternatieve behandeling voor MMRd endometriumcarcinoom, een fase 2 effectiviteits studie.

Elk jaar wordt er in Nederland bij meer dan 2000 vrouwen baarmoederkanker
vastgesteld. De behandeling voor baarmoederkanker is chirurgische verwijdering
van de baarmoeder, veelal in combinatie met radiotherapie en bij een klein
aantal patiënten chemotherapie. Voor veel vrouwen is deze behandeling afdoende,
maar tast de radio(chemo)therapie de kwaliteit van leven aan. Voor ongeveer 500
vrouwen is de behandeling onvoldoende en zal de ziekte uiteindelijk dodelijk
zijn. Een verbetering van de behandeling is dan ook nodig. Wij denken dat
hierin een belangrijke rol is weggelegd voor immuuntherapie.

Bij ongeveer 20% van de baarmoedertumoren hebben de kankercellen een defect in
het vermogen om DNA schade te repareren, een zogeheten *mismatch repair
deficiency* (MMRd). MMRd tumoren reageren over het algemeen uitstekend op
behandeling met immuuntherapie (*immuun checkpoint remmers*), ongeacht het
orgaan van oorsprong. Zo zijn er indrukwekkende resultaten geboekt met
immuuntherapie bij dikke darm, rectum, maar ook MMRd baarmoederkanker. In de
meeste studies lijkt immuuntherapie beter te werken als het zo vroeg mogelijk
toegepast wordt, idealiter vlak na diagnose. Op basis van dit gegeven hebben
KWF kankerbestrijding en stichting Olijf een studie ondersteund waarbij vrouwen
met MMRd baarmoederkanker direct na diagnose konden kiezen voor een behandeling
met 2 kuren immuuntherapie. Bij deze studie hebben wij kunnen vaststellen dat
een dergelijke behandeling niet alleen haalbaar is, maar ook zorgt voor het
krimpen van de tumor, in sommige gevallen zelfs met 90.9% (van 5cm naar 0,5cm).
Vrouwen met een hoog risico op een recidief reageerden heel goed op deze
behandeling. Bij een andere anti-PD-1 monotherapie studie bij rectumcarcinoom
waarbij een vergelijkbare behandelingsstrategie wordt toegepast die wij in deze
studie voorstellen werd bij 100% van de patiënten een complete klinische
respons gezien (12/12).

Wij willen dan ook graag een vervolgstudie starten om te bepalen of langer
behandelen met immuuntherapie de tumor nagenoeg tot volledig kan laten
verdwijnen waarna een minder belastende behandeling zou kunnen volgen, met
gelijkblijvende of zelfs betere prognose.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516736-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Gebaseerd op het succes van onze pilot haalbaarheidsstudie, stellen we een
follow-up studie voor om de effectiviteit van ICB als potentieel alternatief
voor standaardzorg adjuvante radio(chemo)therapie te onderzoeken bij patiënten
met MMRd endometriumcarcinoom.

Patiënten worden behandeld met neo-adjuvante pembrolizumab (200 mg IV Q3W, voor
in totaal 9 cycli), gevolgd door standaardzorg chirurgie en adjuvante therapie
indien nodig. Tumorrespons op pembrolizumab wordt geanalyseerd door een
patholoog (primair eindpunt) middels materiaal van de operatie. Daarnaast zal
de tumorrespons worden geëvalueerd middels MRI (secundair eindpunt) na de
tweede, vierde, zesde en laatst cyclus pembrolizumab. In het geval van
progressieve ziekte zal de hysterectomie per direct plaats vinden. Veneus bloed
en tumor samples zullen worden gebruiken om de immuunrespons en tumordynamiek
tijdens therapie te onderzoeken.

Pembrolizumab, 200 mg IV Q3W voor in totaal 9 cycli per patiënt voorafgaand aan standaardzorg.

Pembrolizumab wordt reeds breed toegepast, daarom zijn de bijwerkingen goed
bekend.

In een studie naar de behandeling van MMRd rectumcarcinomen met neo-adjuvante
anti-PD-1 ICB waarbij een zelfde behandelschema werd gehanteerd als wij in deze
studie opteren, werd een complete klinische respons gezien bij 100% van de
patiënten (12/12). Daarnaast wordt een vergelijkbaar behandelschema van 6
maanden gehanteerd bij andere anti-PD-1 monotherapie klinische trials bij o.a.
longkanker en melanoom. Na 6 maanden behandeling werden er geen adverse events
van graad 3 of hoger gerapporteerd. In de studie naar rectumcarcinoom werd bij
75% van de patiënten wel een adverse event gerapporteerd. Echter, betroffen dit
enkel graad 1 en 2 Adverse Events waarbij meest voorkomend huiduitslag en
dermatitis (31%), jeuk (25%), vermoeidheid (25%) en misselijkheid (19%). In
grotere cohort studies naar behandeling met pembrolizumab wordt bij ~3% van de
patiënten een thyreoïditis of colitis gezien. Echter, deze zijn goed te
behandelen met respectievelijk substitutietherapie of behandeling met
corticosteroïden zoals reeds wordt gedaan bij bijwerkingen van pembrolizumab.

Daarnaast betekent deelname aan het onderzoek ook:
- Dat een deelneemster extra tijd kwijt is; namelijk 11 extra ziekenhuis
bezoeken en 2 controle bezoeken na pembrolizumab behandeling.
- Extra handelingen (13 extra bloedafnames, 5 MRI-scans, 2 pipelle biopten)