Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van mitapivat bij pediatrische proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie die regelmatig transfusies ontvangen, gevolgd door een 5 jaar durende open-label verlengingsperiode

2.1.1. Pyruvaatkinase Kinase Deficiëntie
Pyruvaatkinasedeficiëntie (PK-deficiëntie) is een zeldzame niet-sferocytische
chronische hemolytische anemie. Het is een autosomaal recessieve ziekte die
wordt veroorzaakt door mutaties in het PKLR-gen die resulteren in een defecte
rode bloedcel (RBC)-specifieke vorm van pyruvaatkinase (PKR). Pyruvaatkinase R,
een sleutelenzym in de laatste stap van glycolyse, katalyseert de omzetting van
fosfoenolpyruvaat (PEP) en adenosinedifosfaat (ADP) in pyruvaat en
adenosinetrifosfaat (ATP). Rijpe RBC's vertrouwen op het proces van glycolyse
om ATP te genereren; dus PKR is een sleutelenzym voor het handhaven van
energiehomeostase in RBC's.
De aanwezigheid van mutant PKR (mPKR) bij patiënten met PK-deficiëntie leidt
tot een verstoring van de glycolytische route, wat leidt tot accumulatie van
PEP en 2,3-difosfoglyceraat en een verlaging van ATP. Dit glycolytische defect
en de daaropvolgende vermindering van ATP leiden tot een kortere levensduur van
reticulocyten en RBC vanwege het onvermogen om de elektrochemische gradiënt en
membraanintegriteit van deze cellen te behouden, met als gevolg dat patiënten
chronische hemolyse ervaren.
Zoals met veel zeldzame genetische ziekten, wordt PK-deficiëntie
ondergediagnosticeerd en hoewel de exacte prevalentie onbekend is, wordt
geschat dat de prevalentie van klinisch gediagnosticeerde PK-deficiëntie tussen
3,2 en 8,5 per miljoen mensen in westerse populaties ligt. De prevalentie van
zowel gediagnosticeerde als niet-gediagnosticeerde PK-deficiëntie wordt geschat
op 51 per miljoen.
De diagnose van PK-deficiëntie is gebaseerd op de uitsluiting van meer algemene
oorzaken van hemolyse, wat doorgaans wordt gevolgd door het aantonen van
verminderde enzymatische activiteit van pyruvaatkinase en de detectie van
mutaties in het PKLR-gen. Genotypeverdelingen zijn vergelijkbaar bij
volwassenen en kinderen met PK-deficiëntie, zoals te verwachten is bij een
aangeboren ziekte.

2.1.1.1. Ziektelast bij pediatrische en volwassen patiënten met
pyruvaatkinasedeficiëntie
Pyruvaatkinasedeficiëntie is een autosomaal recessieve genetische aandoening
die een levenslange fysieke, mentale, sociale en economische impact heeft op
patiënten. Bewijs uit de praktijk suggereert dat patiënten met PK-deficiëntie
ook een verhoogd risico op mortaliteit kunnen hebben in vergelijking met op
leeftijd afgestemde controles.
De klinische manifestaties van PK-deficiëntie zijn heterogeen, van
verschillende ernst, en treden vaak op in de eerste levensmaand, met
gemeenschappelijke symptomen zoals geelzucht en bloedarmoede. Bij zuigelingen
en kinderen kan een lage hemoglobine (Hb)-concentratie leiden tot slechte
voeding, groei en energie, evenals prikkelbaarheid, terwijl bij oudere kinderen
en adolescenten een lage Hb-concentratie kan leiden tot een slechte focus op
school, een aanhoudende behoefte voor dutjes en een laag energieniveau. Veel
voorkomende symptomen en tekenen van levenslange hemolytische anemie zijn
vermoeidheid, kortademigheid, tachycardie, geelzucht en botveranderingen
geassocieerd met extramedullaire hematopoëse. Patiënten kunnen ook episodes van
ernstige acute hemolytische anemie ervaren als gevolg van verhoogde hemolyse
tijdens infecties, stress, aplastische crisis geassocieerd met parvovirus en
zwangerschap (vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden).
Patiënten met PK-deficiëntie lopen risico op complicaties op de lange termijn
die verband houden met hemolyse, zoals galstenen (67,8% van de patiënten),
ijzerstapeling in de lever (62,3% van de patiënten), osteoporose (15,6% van de
patiënten) en pulmonale hypertensie (4,6%). van patiënten). Indien onbehandeld,
kunnen deze complicaties resulteren in een hoge morbiditeit.
Omdat PK-deficiëntie een chronische ziekte is, zijn de frequentie en het aantal
complicaties, behalve ijzerstapeling, over het algemeen groter bij volwassenen
dan bij pediatrische patiënten.

2.1.1.2. Behandeling van pediatrische en volwassen patiënten met
pyruvaatkinasedeficiëntie
Er is geen goedgekeurd therapeutisch middel voor de behandeling van patiënten
met PK-deficiëntie. De huidige behandelingsopties van patiënten zijn
ondersteunend en behandelen de symptomen van levenslange hemolytische anemie en
bijbehorende complicaties, maar richten zich niet op de onderliggende
pathofysiologie. Deze ondersteunende zorgopties (hieronder beschreven) kunnen
leiden tot extra complicaties en bestaande complicaties verder verergeren. Er
zijn geen standaardrichtlijnen voor de behandeling van patiënten met
PK-deficiëntie. Tijdens de patiëntgerichte bijeenkomst over de ontwikkeling van
geneesmiddelen die in september 2019 werd georganiseerd door de Nationale
Organisatie voor Zeldzame Aandoeningen en de Stichting voor Zeldzame
Bloedziekten, gaf slechts 11% van de patiënten aan dat hun huidige
ondersteunende behandelingsopties heel goed werkten.
Pediatrische patiënten worden doorgaans behandeld met RBC-transfusies die naar
behoefte worden toegediend, waarbij 87% van de patiënten jonger dan 18 jaar ten
minste één transfusie in hun leven heeft gekregen. Gegevens uit de
PK-deficiëntie Natural History Study illustreren trends in het gebruik van
transfusies bij verschillende leeftijdsgroepen: Bij de jongste patiënten (<6
jaar) worden transfusies vaak gebruikt om bloedarmoede te behandelen, waarbij
48% van de patiënten in deze leeftijdsgroep >= 6 transfusies per jaar kregen
(dwz regelmatig getransfundeerd worden). Dit percentage daalde tot 26% bij
kinderen van 6 tot <12 jaar, wat wijst op het gebruik van splenectomie op een
mediane leeftijd van 5 jaar (hieronder gedetailleerd). Acute stressoren, zoals
virale infecties, kunnen leiden tot intermitterende transfusies; bij sommige
kinderen kunnen terugkerende virale infecties in de vroege kinderjaren de
schijn van transfusieafhankelijkheid geven als gevolg van frequente episodes
van verhoogde hemolyse. Naarmate kinderen blijven groeien en hun percentages
van virale infecties en hemolytische triggers afnemen, blijft de frequentie van
transfusies dalen tijdens de adolescentie tot de volwassenheid, waarbij 14% van
de patiënten in de leeftijd van 12 tot <18 jaar en 11% van de volwassenen met
PK-deficiëntie reguliere transfusies (gedefinieerd als >=6 transfusies per
jaar). Bij volwassenen kunnen de symptomen van anemie toenemen met de leeftijd
en comorbiditeit, wat kan leiden tot hervatting van reguliere transfusies. Er
zijn geen richtlijnen voor het definiëren van transfusieregimes bij
pediatrische of volwassen patiënten met PK-deficiëntie; de beslissing om een **
patiënt een transfusie te geven is gebaseerd op de tolerantie van elke patiënt
voor bloedarmoede, hun levensstijl en overwegingen met betrekking tot de
kwaliteit van leven (QOL).
Om de behoefte aan transfusie te verminderen en/of om het Hb te verhogen,
kunnen patiënten met PK-deficiëntie een splenectomie ondergaan. Splenectomie
wordt meestal uitgesteld tot na de leeftijd van 5 jaar, om het risico op sepsis
als gevolg van bacteriëmie van ingekapselde organismen te verminderen. Slechts
5% van de patiënten met de diagnose PK-deficiëntie ondergaat een splenectomie
op <5 jaar, en 70% van de patiënten met de diagnose PK-deficiëntie heeft op
18-jarige leeftijd een volledige of gedeeltelijke splenectomie ondergaan.
Splenectomie kan de bloedarmoede slechts gedeeltelijk verlichten of de noodzaak
van transfusies niet volledig verlichten, omdat hemolyse op andere anatomische
plaatsen doorgaat. Bij bijna alle patiënten blijven hemolyse en indirecte
hyperbilirubinemie bestaan **na deplenectomie en blijven patiënten risico lopen
op galstenen en geelzucht. Bovendien verhoogt splenectomie het risico op
infectie, waardoor patiënten langdurige profylactische antibiotische therapie
moeten ondergaan en strikte naleving van vaccinaties moeten handhaven, en
verhoogt het het risico op trombose, pulmonale hypertensie en draagt **het bij

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515024-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bepalen van de werkzaamheid van behandeling met mitapivat in vergelijking
met placebo, zoals beoordeeld door de vermindering van de transfusielast bij
pediatrische proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie (PK-deficiëntie) die
regelmatig transfusies ondergaan

Onderzoek AG348-C-022 is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
fase 3-onderzoek in meerdere centra dat is opgezet om de werkzaamheid en
veiligheid van mitapivat versus placebo te beoordelen bij pediatrische
proefpersonen met PK-deficiëntie die regelmatig transfusies ontvangen, gevolgd
door een 5 jaar durende OLE-periode om de veiligheid en werkzaamheid op lange
termijn te beoordelen.
De dubbelblinde periode bestaat uit een 8 weken durende dosistitratieperiode,
gevolgd door een 24 weken durende periode met vaste dosis. Proefpersonen die de
dubbelblinde periode hebben voltooid, komen in aanmerking voor het ontvangen
van mitapivat gedurende maximaal 5 jaar in de OLE-periode. Tijdens de
OLE-periode krijgen alle proefpersonen mitapivat. Om de blindering van de
behandelingstoewijzing van de proefpersoon tijdens de dubbelblinde periode te
behouden, ondergaan alle proefpersonen die beginnen met de OLE-periode een
dubbeldummy dosistitratieperiode waarin alle proefpersonen zowel mitapivat als
placebo ontvangen gedurende 8 weken.
Transfusies en andere ondersteunende zorgbehandelingen zijn toegestaan indien
klinisch geïndiceerd. Dosisaanpassingen zijn toegestaan voor excessieve
Hb-respons en bijwerkingen gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Het onderzoek vindt plaats in twee gedeelten. In het hoofdgedeelte van het onderzoek krijgen sommige patiënten gedurende 32 weken het nieuwe geneesmiddel, mitapivat, en krijgen sommige patiënten een placebo, (dubbelblinde periode). Patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 2:1 om mitapivat of placebo te krijgen. Na de periode van 32 weken krijgen alle patiënten de optie om mitapivat gedurende nog eens 5 jaar te ontvangen (open-label verlengingsperiode [Open-Label Extension, OLE]), waarin alle geïnteresseerde en geschikte patiënten mitapivat zullen krijgen.

cf. ICF sections 6 and 7

Uw gezondheidsprobleem kan al dan niet beter worden door deelname aan dit
onderzoek. Er is geen garantie dat uw gezondheid zal verbeteren en het is
mogelijk dat uw aandoening erger wordt. Er zijn ook risico's zoals vermeld in
de paragraaf bijwerkingen en risico's. We weten wel dat de informatie uit dit
onderzoek artsen zal helpen meer te weten te komen over mitapivat. Deze
informatie kan in de toekomst andere mensen helpen die een soortgelijke
medische aandoening hebben.

Meedoen aan het onderzoek kan deze nadelen hebben:
- U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten van mitapivat,
zoals beschreven in sectie 6.
- U kunt wat last hebben van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een bloeduitstorting krijgen.
- Meedoen aan het onderzoek kost u extra tijd.
- U moet zich houden aan de afspraken die horen bij het onderzoek.

Straling
Bij DXA-scans gebruik we röntgenstraling. In dit onderzoek krijgt u in totaal
ongeveer 0,03 mSv aan straling. Ter vergelijking: de *gewone* straling die
iedereen in Nederland sowieso krijgt, is ongeveer ~2,5 mSv per jaar. Het kan
geen kwaad als u voor een medische reden een onderzoek of behandeling met
straling moet ondergaan.
• Krijgt u vaker een onderzoek met straling? Bespreek dan met de onderzoeker of
het verstandig is dat u meedoet.
• De straling die we tijdens het onderzoek gebruiken kan leiden tot schade aan
uw gezondheid. Maar dit is een klein risico. Wel adviseren we u de komende tijd
niet nog een keer mee te doen aan een wetenschappelijk onderzoek met straling.
Het is mogelijk dat er tijdens het onderzoek toevallig iets wordt ontdekt dat
niet direct van belang is voor het onderzoek maar wel voor uw gezondheid of die
van uw familieleden. In dit geval zal uw eigen huisarts of specialist met u
bespreken wat er verder moet gebeuren. We zijn echter van mening dat de
risico's voor u en uw familie zeer laag zijn, omdat uw monsters gecodeerd
zullen worden en er geen plannen zijn om de resultaten van genetische
onderzoeken aan u of uw huisarts terug te koppelen.