Een exploratieve studie om de rol van IL-23 responsieve immuuncellen te onderzoeken in patiënten met de ziekte van Crohn met postoperatief recidief

Inflammatoire darmziekten (IBD's), waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van
Crohn (CD), vormen een groep invaliderende chronische ziekten die de
levenskwaliteit van patiënten sterk beïnvloeden en hoge kosten met zich
meebrengen in termen van behandeling en productiviteitsverlies. De incidentie
van IBD neemt wereldwijd toe en er is een dringende klinische behoefte aan de
ontwikkeling van nieuwe therapieën.
De ontdekking en ontwikkeling van effectieve therapieën voor de behandeling van
IBD hangt in de eerste plaats af van een beter begrip van de onderliggende
mechanismen, waaronder de manier waarop proinflammatoire cellen zich onbeperkt
vermenigvuldigen.

Er is vastgesteld dat de cytokine interleukine (IL-23) een centrale rol speelt
in de pathofysiologie van IBD. Op dit moment zijn antilichamen gericht tegen
IL-23 in een vergevorderd stadium van ontwikkeling voor de behandeling van
zowel CD als colitis ulcerosa (UC). IL-23 maakt deel uit van de IL-12 familie
van cytokines. De p40-subunit wordt gedeeld door IL-23 en IL-12; de
p19-subunit is uniek voor IL-23. Tot dusver lijkt de werkzaamheid van
selectieve anti-IL-23 blokkade (via anti-p19 antilichamen) 5-10% beter voor
klinische en endoscopische resultaten dan het richten van zowel IL-23 als IL-12
met behulp van anti-p40 antilichamen. Om de effecten van IL-23 (en IL-12) in
IBD's te begrijpen, moeten de meest relevante immuuncellen die op deze
cytokinen reageren, worden geïdentificeerd.

Een celtype dat sterk gecontroleerd wordt door de IL-23 pathway zijn
vermoedelijk de "innate lymphoid cells" (ILC's). ILC's bestaan uit 5 subsets:
ILC1, ILC2, ILC3, NK-cellen en Lymphoid tissue inducer cellen. Dit zijn
relatief zeldzame cellen die zich op een strategische plaats in weefsels
bevinden om de aangeboren immuniteit en de weefselhomeostase te regelen. Van
deze subsets zijn de ILC3's dominant in gezond darmweefsel. Deze cellen zijn in
staat IL-22 te produceren, waardoor de homeostase van het darmepitheel in stand
wordt gehouden. De samenstelling van ILC's in zieke weefsels van CD-patiënten
die een operatie ondergaan, is drastisch verschillend van normaal weefsel, wat
deels te wijten is aan de uitgebreide plasticiteit van ILC's. ILC3s zijn in
staat om te veranderen in interferon (IFN)gamma producerende ILC1's in reactie
op IL-12 geproduceerd door macrofagen in de darm. Het is mogelijk dat IL-23 de
shift naar IL1 (geïnduceerd door IL-12) bevordert en bijdraagt aan de
chronische inflammatie, maar dit moet nog worden onderzocht. Niettemin is het
zeer waarschijnlijk dat dit mechanisme ook een centrale rol speelt bij
opvlammingen van de ziektee van Crohn na darmresectie. Postoperatieve
recidieven worden waargenomen bij >80% van de CD-patiënten die een resectie
ondergaan. Andere IL-23-responsieve celtypes waaronder Th17,
mucosaal-geassocieerde invariante T (MAIT) cellen, en TCR-gammadelta-cellen
zijn ook aanwezig in de darm, maar terwijl Th17-cellen betrokken zijn bij IBD's
in experimentele diermodellen, is het nog onbekend of deze cellen betrokken
zijn bij de pathologie van CD.

Primaire doelstellingen:
Het ontrafelen van de immunologische kenmerken van postoperatieve recidiverende
CD en het bestuderen van de immunologische veranderingen in de IL-23 pathway na
behandeling met biologicals.

Secundaire doelstellingen:
Klinische, endoscopische en histologische respons van verschillende biologicals
bij postoperatieve recidieven van patiënten met Crohn.

Dit is een open-label, multi-center studie naar CD-patiënten met postoperatief
recidief, gediagnosticeerd bij ileocolonoscopie. We zullen 8 biopten nemen bij
de baseline endoscopie en 8 biopten bij de week 12-26 endoscopie. Het aantal
biopten is gebaseerd op eerdere ervaringen met het aantal biopten dat nodig is
voor een betrouwbare single cell read-out. Zes biopten worden genomen in het
neoterminale ileum en zullen worden geanalyseerd om de specifieke
immuuncelpopulaties te identificeren, waaronder zeldzame cellen zoals ILC en
IL-23R positieve immuuncellen. 2 biopten worden ook genomen uit het
neoterminale ileum en zullen worden gebruikt voor H&E kleuring en spatial
transcriptomics.
Patiënten zullen worden behandeld volgens de routine medische zorg.
Recidief van CD wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van ulceraties
(endoscopische Rutgeerts' score >i2a) in het neoterminale ileum. Alle biopten
worden genomen in ontstekingsgebieden, in de nabijheid van (maar niet in het
midden van) ulcera.

De deelnemers zullen een chirurgische resectie en ileocolonoscopie ondergaan
als onderdeel van hun medische behandeling. Na 12-16 volgt een tweede scopie om
het effect van de behandeling te beoordelen (als in routine zorg (week 26),
maar dan vervroegd). We nemen 4 extra biopten af bij endoscopie en nemen extra
bloed af bij bloedafname. Risico's hiervan zijn zeer laag.
De behandelingen vinden plaats in routine zorg en geven geen extra risico's dan
al bekend.