Een openlabel-, fase 2-uitbreidingsonderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van ARO-APOC3 bij volwassenen met dyslipidemie

Dyslipidemie wordt gedefinieerd als een onbalans in plasmalipiden (bijv.
cholesterol, lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid [LDL-C], triglyceriden
[TG], en/of lipoproteïnecholesterol met hoge dichtheid [HDL-C]) die ernstig
hoge hypertriglyceridemie (SHTG) en gemengde dyslipidemie (MD) omvat, twee
aandoeningen die geassocieerd worden met klinische complicaties. SHTG wordt
gekenmerkt door duidelijke verhogingen van het TG-gehalte, wat kan leiden tot
acute pancreatitis, evenals een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en
atherosclerose (Hegele 2014; Scherer 2014). MD wordt gedefinieerd als de
aanwezigheid van een hoog LDL-C in combinatie met ten minste één andere
lipidenafwijking (dat wil zeggen, een hoog LDL-C met ofwel een laag HDL-C en/of
een hoog TG) en is een belangrijke risicofactor voor atherosclerotische hart-
en vaatziekten (ASCVD) (Kersten 2017). De prevalentie van SHTG bij volwassenen
in de VS is ongeveer 1,7%, gebaseerd op de National Health and Nutrition
Examination Survey (NHANEs) database (2001-2006) van personen met TG-niveaus
tussen 500 en 2000 mg/dL (5,65 tot 22,6 mmol/L) (Christian 2011; Laufs 2020),
terwijl de prevalentie van MD bij volwassenen in de VS ongeveer 21% (42,0 M)
is. Momenteel zijn de therapeutische opties die SHTG en MD adequaat kunnen
behandelen beperkt, en er zijn bijkomende behandelingsopties nodig.
ApoC3 is een 8,8 kilodalton (kDa) eiwitcomponent van triglyceridenrijke
lipoproteïnen (TRL's), zoals zeer-lage-densiteit-lipoproteïnecholesterol
(VLDL-C), intermediaire-densiteit-lipoproteïnecholesterol, chylomicronen,
HDL-C, en restdeeltjes-lipoproteïnen. ApoC3 wordt voornamelijk in hepatocyten
gesynthetiseerd. Het remt de hydrolyse van TG op TRL's in de spier- en
vetweefselcapillairen door remming van lipoproteïnelipase (LPL) en vertraagt de
klaring van lipoproteïneresiduen door de lever door remming van de door de
hepatocytenreceptor gemedieerde opname. ApoC3 fungeert als een belangrijke
regulator van nuchtere en postprandiale plasma-TG-niveaus.
ARO-APOC3 is een synthetische, dubbelstrengs, hepatocyt-gerichte
RNA-interferentie (RNAi) trigger, ontworpen om specifiek boodschapper-RNA
(mRNA) transcripten van het APOC3-gen tot zwijgen te brengen met behulp van een
RNAi-mechanisme. Gezien de belangrijke rol van ApoC3 in de modulatie van het
serum TG niveau en zijn primaire bron van synthese in hepatocyten, zal de
vermindering van ApoC3 door middel van een hepatocyt-gerichte RNAi strategie
waarschijnlijk het circulerende TG verminderen door ApoC3-gemedieerde inhibitie
van LPL te verhinderen, en zo een verhoogde perifere LPL activiteit mogelijk te
maken. Bovendien wordt verwacht dat het stilleggen van ApoC3 de sterische
blokkade van ApoC3 in de hepatocyt zal opheffen, wat zal leiden tot een
verbeterde klaring van TRLs uit de circulatie door de lever.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511331-96-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling
- Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van een langdurige behandeling
met ARO-APOC3 bij volwassenen met dyslipidemie.

Dit is een open-label uitbreiding (OLE) fase 2b klinische studie. Proefpersonen
die een door de Ethische Commissie (EC)/Institutional Review Board (IRB)
goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) hebben ondertekend,
kunnen worden ingeschreven na voltooiing van AROAPOC3-2001 of AROAPOC3-2002
(ouderstudies). Proefpersonen moeten een stabiel dieet en een stabiele
lipidenverlagende therapie blijven volgen in overeenstemming met de lokale
zorgstandaard, evenals andere achtergrondmedicatie die tijdens de ouderstudie
is gebruikt (zie paragraaf 8.2), gedurende de gehele OLE-periode van 24 maanden
(zie tabel 3).
Alle in aanmerking komende proefpersonen uit de AROAPOC3-2001 en AROAPOC3-2002
studies zullen ARO-APOC3 krijgen, open-label toegediend, in overeenstemming met
het dosisniveau en het regime (eenmaal om de 3 maanden [Q3M] of eenmaal om de 6
maanden [Q6M]) zoals toegewezen in de ouderstudie. Proefpersonen zullen
geblindeerd blijven voor hun behandelingstoewijzing van de ouderstudie en
zullen ARO-APOC3 in deze OLE studie aanvankelijk krijgen in de dosis die
overeenkomt met de hun toegewezen behandelingsdosis in de ouderstudie.
Proefpersonen die eerder ARO-APOC3 10 mg, 25 mg of 50 mg Q3M (in studie
AROAPOC3-2001); of ARO-APOC3 10 mg, 25 mg of 50 mg Q3M, of ARO-APOC3 50 mg Q6M
(in studie AROAPOC3-2002) kregen, zullen in deze OLE-studie dus dezelfde dosis
blijven krijgen totdat een definitieve dosis uit de ouderstudies is gekozen.
Proefpersonen die voorheen placebo kregen in de ouderstudie, zullen overgaan op
de actieve behandeling op basis van de oorspronkelijke doseringsgroep waarin
zij waren ingedeeld (d.w.z. 10 mg Q3M, 25 mg Q3M, of 50 mg Q3M of Q6M). Nadat
de laatste proefpersoon in het hoofdonderzoek het EOS-bezoek (Month 12/end of
study) van het hoofdonderzoek heeft bereikt en een dosis is geselecteerd,
zullen alle proefpersonen in dit OLE-onderzoek een open-label behandeling
krijgen met het geselecteerde ARO-APOC3-doseringsschema

Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening: De testformulering is het actieve ARO-APOC3 dat SC wordt toegediend. Het werkzame farmaceutische bestanddeel in ARO-APOC3 is een synthetisch, dubbelstrengs, small interfering RNA oligonucleotides (siRNA) duplex geconjugeerd met een N-acetyl galactosamine (NAG) targeting ligand om toediening aan hepatocyten te vergemakkelijken. Doseringsinformatie: ARO-APOC3 op dag 1, dan Q3M (of Q6M indien toegewezen aan de 50 mg dosisgroep in studie AROAPOC3-2002) tot EOS: initiële dosering, 10 mg, 25 mg of 50 mg zoals toegewezen in de hoofdstudie (zie Methodologie). Na de definitieve gegevensanalyse in de bovenliggende studies zal één dosis worden vastgesteld en zullen alle actieve proefpersonen voor de duur van de studie op de geselecteerde dosis worden overgezet. Duur van de behandeling: De duur van de OLE-studie is ongeveer 2 jaar. Alle proefpersonen in de placebogroep van het ouderonderzoek die ervoor kiezen om door te gaan, zullen tijdens het OLE-onderzoek overschakelen op het actieve geneesmiddel. Referentietherapie, dosering en wijze van toediening: Niet van toepassing

ARO-APOC3 heeft tot op heden een gunstig baten-risicoprofiel laten zien dat
verder klinisch onderzoek en langere blootstellingsperioden rechtvaardigt.
Vanaf de afsluitdata 08 oktober 2020 (voor niet-veiligheid) en 15 oktober 2020
(voor veiligheid) toonden tussentijdse PD-gegevens van de Fase 1-studie
AROAPOC31001 aan dat toediening van ARO-APOC3 in doses variërend van 10 tot 100
mg resulteerde in een significante en duurzame verlaging van serum APOC3 in
vergelijking met placebo bij zowel gezonde vrijwilligers als bij personen met
HTG en CM.
Het uitschakelen van APOC3 leidde tot verlagingen van het gehalte aan serum TG
en andere lipidenparameters. Resultaten met eenmalige doses ARO-APOC3 in
normale gezonde vrijwilligers (NHV's) toonden dosis-afhankelijke reducties in
serum APOC3 aan tot -94% in vergelijking met de uitgangswaarde. Zoals te
verwachten was, leidde het uitschakelen van APOC3 tot een daling van de
nuchtere serum-TG (tot -66%) en non-HDL-C (tot -31%) en een stijging van de
serum-HDL-C-spiegels (tot +74%), waarbij de dosis-respons in het algemeen
correleerde met de daling van de APOC3-serumniveaus bij personen die het
actieve geneesmiddel toegediend kregen. De resultaten voor herhalingsdoses van
ARO-APOC3 bij NHV's toonden consistente verlagingen van APOC3 (tot -94%), TG's
(tot -75%), en niet-HDL-C (tot -34%) en verhogingen van HDL-C-spiegels (tot
+75%). Deze responsen werden over het algemeen bestendigd tot week 16, dat is
12 weken na de laatste dosis.
Resultaten voor herhalingsdoses van ARO-APOC3 bij proefpersonen met HTG en/of
CM toonden vergelijkbare of zelfs grotere effecten aan van ARO-APOC3 bij
vergelijkbare doses bestudeerd bij NHV's. Er werden verlagingen van serum-APOC3
(tot -98%), TGs (tot -88%), non-HDL-C (tot -58%), en verhogingen van HDL-C
niveaus (tot +122%) waargenomen. De effecten van de behandeling met ARO-APOC3
op deze en andere belangrijke lipidenparameters hielden aan gedurende de 16
weken dat de studie duurde.
ARO-APOC3 werd over het algemeen goed verdragen en vertoonde een gunstige
veiligheid en verdraagbaarheid. Er waren geen sterfgevallen tijdens de studie
of stopzetting van de studie als gevolg van AEs. Er zijn drie (3) SAE's
gerapporteerd, waarbij 3 proefpersonen betrokken waren, die alle niet
gerelateerd werden geacht aan het studiegeneesmiddel, en de proefpersonen
hebben de studie voltooid. Er is geen duidelijk patroon van een verhoogde
frequentie of intensiteit van de bijwerkingen met toenemend dosisniveau. De
gecombineerde placebo-TEAE's die werden gerapporteerd, waren vergelijkbaar met
die welke werden gezien in de ARO-APOC3-behandelingsgroep. De meerderheid van
de gerapporteerde TEAEs waren niet gerelateerd aan de studiebehandeling, en er
waren geen proefpersonen die de studie staakten vanwege TEAEs. De meest
frequent gerapporteerde bijwerkingen die verband hielden met het geneesmiddel
waren de ISR's, die allemaal mild van intensiteit waren. De bijwerkingen op de
injectieplaats werden verwacht op basis van vergelijkbare bevindingen in andere
klinische studies van SC toegediende siRNA-therapeutica. Over het geheel
genomen werden er geen klinisch significante ongunstige laboratoriumtrends
waargenomen. Er waren geen klinisch significante nadelige ECG-, vitale
functies-, of lichamelijke onderzoeksbevindingen gedurende de genoemde
onderzoeksperiode.
Het geheel van de hierboven beschreven gegevens vormt een solide bewijs ter
ondersteuning van de voortzetting van het klinische ontwikkelingsprogramma voor
ARO-APOC3.