Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van intraveneuze efzofitimod bij patiënten met pulmonale sarcoïdose

Efzofitimod wordt geëvalueerd in een dubbelblinde, gerandomiseerde,
placebogecontroleerde (3 mg/kg: 5 mg/kg: placebo in een 1:1:1 verhouding)
studie bij patiënten met pulmonale sarcoïdose gedurende een behandelingsperiode
van 48 weken (figuur 1).
Het primaire doel van het onderzoek is werkzaamheid, waarbij veiligheid en
verdraagbaarheid secundaire doelstellingen zijn (rubriek 5).De primaire
werkzaamheidsparameter is de gemiddelde dagelijkse steroïde dosis met andere
belangrijke werkzaamheidsparameters FVC- en QoL-parameters. Deze parameters
komen overeen met de behandelingsdoelen in standaardrichtlijnen voor sarcoïdose
(Baughman et al, 2021b).
OCS = orale corticosteroïden.
In overeenstemming met de steroïde spaarzame aard van de primaire
werkzaamheidsparameter, vormt een verplichte steroïde taper een van de
belangrijkste elementen van de onderzoeksopzet. De mate waarin steroïden kunnen
worden afgebouwd, is een functie van de steroïde dosis bij baseline en het
gebruik van gelijktijdige immunosuppressieve therapie. Randomisatie is daarom
gestratificeerd op basis van de OBS-dosis bij baseline (< 10 mg/dag versus >= 10
mg/dag [prednison of gelijkwaardig]) en de aan- of afwezigheid van
gelijktijdige immunosuppressieve therapie.
De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met pulmonale sarcoïdose met
chronische, symptomatische ziekte die continue steroïden met of zonder
immunosuppressiva vereist. Deze studie zal patiënten includeren op stabiele
steroïden van >= 7,5 mg / dag tot <= 25 mg / dag prednisonequivalent. Dit zorgt
voor een patiëntenpopulatie die het meest zal profiteren van een steroïde
taper. Ongeacht hun vermogen om de protocolgerichte OCS-taper te bereiken,
zullen patiënten geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel blijven ontvangen en tot
het einde van het onderzoek worden gevolgd.
Patiënten die significant symptomatisch zijn, zoals gedefinieerd door een
KSQ-Lung-score <= 70 en een gemodificeerde Medical Research Council (MRC)
Dyspnea-score van >= 1, zullen in de studie worden opgenomen. Patiënten met
minder ernstige symptomen, die ziekteremissie kunnen bereiken met bestaande
therapieën, zijn niet opgenomen in het onderzoek.
Het effect van efzofitimod bij het omkeren van gevestigde fibrose is onbekend.
Daarom zal de onderzoekspopulatie patiënten uitsluiten met een significante
fibrotische ziekte (> 20% fibrose op computertomografie [CT]) of met een
significante longziekte die mogelijk wijst op fibrose: een FVC-percentage
voorspeld van < 50% of KSQ-Lung-score < 30.
Patiënten met comorbiditeiten die de beoordeling van de werkzaamheid kunnen
verstoren, zoals pulmonale complicaties (bijv. Mycetoma, significante
bronchiëctasieën en pulmonale hypertensie) en gelijktijdige medicijnen (recent
gebruik van biologische immunomodulatoren) worden uitgesloten van het
onderzoek. Aangezien protocol-gemandateerde steroïde taper een belangrijk
ontwerpelement is, worden patiënten die geen taper kunnen ondergaan
(bijvoorbeeld vanwege Addisoniaanse symptomen bij eerdere taper) ook
uitgesloten.
De behandelingsduur is 48 weken. Dit wordt als voldoende beschouwd voor een
chronische aandoening zoals sarcoïdose en is ook consistent met de
behandelingsperiode van 48 tot 52 weken voor andere interstitiële longziekten
(King et al, 2014; Richeldi et al, 2014).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506039-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Doelstellingen

Primair
• Het beoordelen van de werkzaamheid van efzofitimod bij patiënten met
pulmonale sarcoïdose

Secundair
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van efzofitimod bij
patiënten met pulmonale sarcoïdose

Verkennend
• Het verkennen van de bruikbaarheid van biomarkers in serum voor de
beoordeling van interventies gericht op de behandeling van pulmonale
sarcoïdose

Methodologie:
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek in
meerdere centra ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van
intraveneus (IV) efzofitimod 3 mg/kg en 5 mg/kg versus placebo, na 48 weken
behandeling.
In dit onderzoek worden volwassenen ingeschreven met histologisch bevestigde
pulmonale sarcoïdose die een stabiele behandeling krijgen met orale
corticosteroïden (OCS), met of zonder immunosuppressieve therapie.
Na de eerste screeningsperiode (tot 4 weken) worden geschikte patiënten 1:1:1
gerandomiseerd naar efzofitimod 3 mg/kg, efzofitimod 5 mg/kg of placebo.
Randomisatie wordt gestratificeerd naar de aanwezigheid of afwezigheid van
gelijktijdige immunosuppressieve behandeling en OCS-dosis bij de baseline (< 10
mg/dag versus >= 10 mg/dag [prednison of equivalent]).
Tijdens de behandelingsperiode (48 weken) wordt het onderzoeksmiddel elke 4
weken toegediend als IV-infuus, voor in totaal 12 dosissen.
Vanaf dag 15 beginnen patiënten met een door het protocol bepaalde OCS-afbouw
van een aanvangsdosis van >= 7,5 mg/dag tot <= 25 mg/dag prednison (of
equivalent), zodat OCS volledig (0 mg/dag) zijn afgebouwd op of vóór dag 85
(Sectie 6.2.1.). Het doel is om na de afbouw tot het eind van het onderzoek
patiënten zonder OCS te hebben. Patiënten die de OCS-afbouw niet kunnen
verdragen, kunnen een noodbehandeling krijgen met hogere OCS-dosissen, zoals
beschreven in de richtlijnen voor OCS-afbouw (Sectie 6.2.1.). Ongeacht hun
vermogen om de door het protocol bepaalde OCS-afbouw te bereiken, zullen
patiënten het onderzoeksmiddel geblindeerd blijven ontvangen en worden ze
gevolgd tot het einde van het onderzoek.
Behandeling met 1 oraal immunosuppressivum met een stabiele dosis gedurende >= 4
weken voorafgaand aan dag 1 is toegestaan, maar is niet vereist. De dosis moet
tijdens het onderzoek stabiel blijven. Toegestane immunosuppressiva omvatten
maar zijn niet beperkt tot methotrexaat, azathioprine, en leflunomide.
Behandeling met een immunomodulator, zoals hydroxychloroquine is toegestaan
naast de behandeling met 1 oraal immunosuppressivum.
Tijdens de behandelingsperiode zijn de werkzaamheidsbeoordelingen onder andere:
informatie over OCS-dosering, longfunctietests (voornamelijk geforceerde vitale
capaciteit [FVC]) en door de patiënt gemelde resultaten (King's Sarcoidose
Questionnaire [KSQ], Leicester Cough Questionnaire [LCQ], Fatigue Assessment
Scale [FAS], en Patient Global Assessment [PGA]).
De veiligheid wordt beoordeeld op basis van bijwerkingen,
laboratoriumbeoordelingen, vitale functies en elektrocardiogrammen (ECG's).
Bloedmonsters voor de analyse van concentraties efzofitimod in serum en
antilichamen tegen het geneesmiddel worden ook afgenomen voor de beoordeling
van de immunogeniciteit. Infuusgerelateerde reacties, immunogeniciteit en
maligniteit worden beoordeeld als bijwerkingen van speciaal belang (adverse
events of special interest, AESI).
Doorlopende beoordeling van geblindeerde veiligheids- en
verdraagbaarheidsgegevens wordt uitgevoerd door de medische monitor en het
personeel van de sponsor.
Daarnaast zal een externe onafhankelijke toezichtscommissie informatie en
veiligheid (Data Safety Monitoring Board, DSMB) tussentijdse beoordelingen
uitvoeren op gedeblindeerde veiligheids-, verdraagbaarheids- en
immunogeniciteitsgegevens en ad hoc, op verzoek van de sponsor, indien een
patroon van onverwachte klinisch belangrijke trends of veranderingen in andere
veiligheidsbeoordelingen wordt geïdentificeerd met de geblindeerde
veiligheidsgegevensbeoordelingen. De DSMB zal de sponsor van aanbevelingen
voorzien, waaronder eventueel stoppen met het onderzoek of doorgaan met het
onderzoek met wijzigingen, om meer informatie te verzamelen over de veiligheid
en verdraagbaarheid van efzofitimod bij patiënten met pulmonale sarcoïdose.
Patiënten worden na week 48 nog eens 4 weken gevolgd.

Dit is een placebogecontroleerd, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek. Deze voorwaarden worden hieronder toegelicht. Ongeveer 264 proefpersonen met pulmonale sarcoïdose zullen deelnemen aan dit wereldwijde onderzoek op maximaal 80 klinische locaties. Het onderzoek omvat 3 behandelgroepen: 2 groepen met verschillende doses efzofitimod en 1 groep met placebo. Tijdens het onderzoek zit je maar in één groep. Voor dit onderzoek hebben we 3 groepen: • Groep 1. De mensen in deze groep krijgen het onderzoeksgeneesmiddel, een dosis van 3,0 mg/kg van uw lichaamsgewicht. • Groep 2. De mensen in deze groep krijgen het onderzoeksgeneesmiddel, een dosis van 5,0 mg/kg van uw lichaamsgewicht. • Groep 3. De mensen in deze groep krijgen de placebo. U zult gedurende ongeveer 60 minuten, elke 4 weken, intraveneuze (IV) infusies (toediening van medicatie met behulp van een katheter die met een naald in uw ader wordt ingebracht) van het onderzoeksgeneesmiddel of placebo krijgen gedurende ongeveer 60 minuten, voor een totaal van 12 doses Voor het onderzoek is er dan een behandelingsperiode van 48 weken waarin u het onderzoeksgeneesmiddel eenmaal per maand krijgt. U wordt gecontroleerd tijdens elke infusie van het onderzoeksgeneesmiddel. De kliniekbezoeken waar een infusie wordt toegediend (Bezoek 1 tot en met 12) kunnen ongeveer 4 uur duren, terwijl Bezoek 13 en het einde van het studiebezoek ongeveer 2 uur kunnen duren. U kunt tijdens de behandelingsperiode in totaal 15 kliniekbezoeken en telefonische contacten hebben. De telefonische contacten kunnen ongeveer 15 minuten duren en zullen plaatsvinden tussen bezoeken aan de kliniek om te zien hoe het met u gaat. Ten slotte zal er een follow-upperiode zijn waarin u geen onderzoeksgeneesmiddel meer zult krijgen; gedurende deze periode komt u terug naar de kliniek voor een bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) (bezoek 13) 4 weken na uw laatste dosis en opnieuw voor een bezoek aan het einde van de studie 8 weken na uw laatste dosis, zodat uw onderzoeksarts uw gezondheid kan controleren. Mogelijk wordt u gevraagd om terug te komen naar de kliniek of om telefonisch contact met u op te nemen voor follow-up van eventuele bijwerkingen (bijwerkingen) die zich hebben voorgedaan of om aanvullend bloedonderzoek te laten uitvoeren.

Op basis van beperkte klinische gegevens zijn er geen verwachte toxiciteiten
voor efzofitimod. Potentiële toxiciteiten werden geïdentificeerd op basis van
een beoordeling van het primaire doelwit (NRP2), afwezigheid van een secundair
doelwit (NRP2 bleek de enige bindende partner voor efzofitimod te zijn,
geïdentificeerd uit een screening van > 4500 celoppervlakreceptoren waaronder
NRP1), biologische aard van het geneesmiddel (fusie-eiwit), niet-klinische
studies (NOAEL was de hoogste geteste dosis, geen embryo-foetale toxiciteit),
en de intraveneuze toedieningsweg.Op basis van deze review zijn de potentiële
toxiciteiten infusiegerelateerde reacties (IRR's) en immunogeniciteit
(ontwikkeling van ADI's, Jo-1-antilichamen).
Proefpersonen met een IRR worden nauwlettend in de gaten gehouden zolang dit
medisch geïndiceerd is. Als de symptomen cardiorespiratoire gebeurtenissen
zijn, zullen vitale functies, pulsoximetrie, elektrocardiogram (ECG) en
onderzoek ter plaatse worden uitgevoerd om de patiënt te controleren en te
beheren zoals medisch geïndiceerd (zie rubriek 8.4.1 over de behandeling van
IRR's). De ontwikkeling van ADI's en Jo-1-antilichamen zal ook tijdens het
onderzoek worden gecontroleerd (tabel 1 en paragraaf 6.3.4).
In een fase 2-studie werd voorlopige werkzaamheid voor efzofitimod aangetoond
voor zijn steroïde-spaarzame effect en verbetering van FVC- en
sarcoïdosesymptomen. Dit zijn zinvolle uitkomsten voor patiënten met
sarcoïdose, een chronische of progressieve ziekte die dodelijk is bij 15% van
de patiënten.
Het huidige voordeel lijkt op te wegen tegen het risico. Desondanks zal een
externe onafhankelijke Data Safety Monitoring Board (DSMB) tussentijdse
beoordelingen uitvoeren van niet-geblindeerde veiligheids-, verdraagbaarheids-
en immunogeniciteitsgegevens. De DSMB zal ad-hocbeoordelingen uitvoeren op
verzoek van de sponsor als een patroon van onverwachte, klinisch significante
trends of veranderingen in andere veiligheidsbeoordelingen wordt
geïdentificeerd door middel van geblindeerde veiligheidsgegevensbeoordelingen.
De DSMB zal zijn aanbeveling aan de Sponsor verstrekken, waaronder het stoppen
van de studie indien nodig of het voortzetten van het onderzoek met
aanpassingen om meer informatie te krijgen over de veiligheid en
verdraagbaarheid van efzofitimodalis bij patiënten met pulmonale sarcoïdose.