Hoofddoel:- Om de werkzaamheid aan te tonen van tweemaal per week s.c. 1080-mg infusies van pegcetacoplan vergeleken met die van placebo bij patiënten met CAD.Secundaire doelstellingen:- Om het effect van pegcetacoplan op het aantal PRBC-transfusies…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Auto-immuunziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Respons op de behandeling in week 24. Reactie wordt gedefinieerd als:
• Een verhoging van hemoglobine (Hb) van >= 1,5 g/dL vanaf baseline of Hb
normalisatie in week 16; EN
• Handhaving van dit effect van week 16 tot week 24; EN
• De afwezigheid van PRBC-transfusies (tussen week 5 en week 24).
Opmerking: Hb-normalisatie wordt gedefinieerd als binnen het normale bereik
(tussen de gedefinieerde boven- en ondergrenzen van normaal [ULN en LLN]),
zoals bepaald door de test
laboratorium.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten:
• Verandering van baseline naar week 24 in Hb-niveau.
• Transfusievermijding (ja/nee) van week 5 tot week 24.
• Verandering van baseline naar week 24 in de functionele beoordeling van
Kankertherapie-Anemie / vermoeidheid (FACT-An) score.
Achtergrond van het onderzoek
AIHA wordt gedefinieerd als de verhoogde vernietiging van rode bloedcellen in
aanwezigheid van anti-RBC auto-antilichamen, met of zonder
complementactivering. Auto-antilichamen worden geproduceerd door beide weefsel
en circulerende zelfreactieve B-lymfocyten, na samenwerking met T-helper
lymfocyten. Een derde belangrijke speler in anti-RBC auto-immuniteit is het
complementsysteem, dat:
kan een directe osmotische lysis van erytrocyten induceren door de
opeenvolgende activering van het membraan aanvalscomplex of een extravasculaire
hemolyse door Ab-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en fagocytose die bij
voorkeur optreedt in de milt en lymfoïde organen.
AIHA komt soms voor met schattingen van 1 tot 3 op 100.000 inwoners per jaar.
De mogelijkheid
van het auto-antilichaam om bij specifieke temperaturen aan het
erytrocytenantigeen te binden, is van fundamenteel belang voor de diagnose in
termen van warm (reageert maximaal bij 37 °C) of koud
(reageert maximaal bij 4 °C) AIHA. De pathologische en klinische kenmerken van
AIHA hebben betrekking op de auto-antilichaamklasse, thermische amplitude en
hun efficiëntie bij het activeren van complement.
AIHA's bestaan uit warme, koude en gemengd-reactieve Ab-types die gericht zijn
tegen antigenen
op het RBC-oppervlak. De auto-antilichamen kunnen idiopathisch (primair) zijn
of gerelateerd zijn aan een onderliggende aandoening zoals infectie,
maligniteit of immuunziekte (secundair). Koud-antilichaam AIHA's worden verder
gekarakteriseerd in CAD, waarvan de patiënten zich op deze studie zullen
concentreren.
Primaire chronische CAD is een ongebruikelijke vorm van AIHA waarbij hemolyse
wordt verondersteld te zijn volledig complement-afhankelijk. CAD is goed voor
ongeveer 15 % van de AIHA's en wordt gedefinieerd als een AIHA gemedieerd door
koude agglutinines, zonder enige duidelijke onderliggende ziekte zoals
agressief lymfoom, andere openlijke maligniteiten of specifieke infecties.
Koude agglutinines zijn auto-antilichamen die RBC's kunnen agglutineren bij een
optimale temperatuur van 3 tot 4 ºC.
Koude antilichamen (IgM) binden tijdelijk aan het RBC-membraan, dat op zijn
beurt wordt geactiveerd complement, en leidt tot de afzetting van C3b op het
celoppervlak. Deze C3b-gecoate RBC's zijn:
langzaam geklaard door de macrofagen van de lever door middel van
extravasculaire hemolyse. naar een mindere mate, kan uiteindelijk de volledige
complementcascade aan het celoppervlak worden geactiveerd
resulterend in de insertie van het membraanaanvalcomplex C5b naar C9 en
intravasculaire hemolyse.
Klinische gegevens uit onderzoeken met pegcetacoplan bij patiënten met PNH
wijzen erop dat pegcetacoplan is een effectief complement modulerend middel dat
resulteert in een brede controle van intravasculaire en extravasculaire
hemolyse.
Tot op heden werd pegcetacoplan, in doses van <= 360 mg/dag, goed verdragen bij
toediening via sc infusie, ook voor patiënten met warme AIHA en CAD (onderzoek
APL2-CP-AIHA-208).
Deze studie toonde ook aan dat pegcetacoplan de Hb-waarden snel verhoogde, een
effect dat
48 weken aanhouden. Dit resultaat was prominenter aanwezig bij patiënten met
CAD (cohort 2). In daarnaast werd transfusievermijding tijdens de 12 maanden
van de kernstudiefase waargenomen in Cohort 2 bij 77% van de patiënten na
behandeling met pegcetacoplan. Verbeteringen in hemolyse door: verlaging van
ARC's, LDH en indirect bilirubine werd waargenomen in beide cohorten.
Aanhoudende remming van de alternatieve complementroute werd aangetoond zonder
invloed op
klassieke complement activatie. Verhogingen van C3-spiegels werden ook
waargenomen in beide doseringen groepen (270 mg/dag en 360 mg/dag). Er was ook
een trend van vermindering van C3-depositie op RBC's (% Type I) in beide
cohorten, wat suggereert dat pegcetacoplan RBC's beschermt tegen
complement-gemedieerde aanval.
Doel van het onderzoek
Hoofddoel:
- Om de werkzaamheid aan te tonen van tweemaal per week s.c. 1080-mg infusies
van pegcetacoplan vergeleken met die van placebo bij patiënten met CAD.
Secundaire doelstellingen:
- Om het effect van pegcetacoplan op het aantal PRBC-transfusies in patiënten
met CAD.
- Om het effect van pegcetacoplan op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van
leven bij patiënten aan te tonen met CAD.
Andere secundaire doelstellingen:
- Om het effect van pegcetacoplan op klinische laboratoriummarkers van hemolyse
en transfusieafhankelijkheid bij patiënten met CAD.
- Om de duurzaamheid van de respons te bepalen bij patiënten met CAD die
pegcetacoplan krijgen.
- Om de verdraagbaarheid, veiligheid en immunogeniciteit van pegcetacoplan te
beoordelen bij patiënten met CAD.
- Het langetermijneffect van pegcetacoplan bij patiënten met CAD beschrijven.
Verkennende doelstellingen:
- Om de farmacokinetiek van pegcetacoplan te evalueren na tweemaal per week
s.c. infusies.
- Om het effect van pegcetacoplan in complementaire biomarkers te evalueren.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
multicenter studie van pegcetacoplan (1080 mg) of placebo, tweemaal per week
toegediend door s.c. infusie bij patiënten met CAD.
In totaal zullen 57 patiënten met CAD deelnemen aan deze studie. Patiënten
worden gerandomiseerd in a verhouding van 2:1 om respectievelijk pegcetacoplan
of placebo te krijgen. De randomisatie zal zijn: gestratificeerd naar
transfusiegeschiedenis (aantal transfusies in de periode van 6 maanden
voorafgaand aan) randomisatie >= 1; 0). Alles moet in het werk worden gesteld om
patiënten in beide subgroepen in te schrijven.
De geplande duur van deelname aan het onderzoek voor elke patiënt is maximaal
110 weken. Dit onderzoek zal bestaan uit 5 periodes:
• Screeningperiode: tot 4 weken (kan worden verlengd met maximaal 2 extra
weken).
• Dubbelblinde behandelperiode: 24 weken (deel A).
• Open-label behandelperiode: 24 weken (deel B).
• Open-label onderhoudsperiode: tot 48 weken extra of totdat het product in de
handel verkrijgbaar is (deel C).
• Follow-up periode: 8 weken.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A Dubbelblinde behandelperiode (24 weken): Patiënten die gerandomiseerd zijn in de studie zullen s.c. IMP (pegcetacoplan of placebo) tweemaal per week gedurende 24 weken. Deel B Open-label behandelingsperiode (24 weken): Alle patiënten die de dubbelblinde behandeling van 24 weken voltooien, komen in aanmerking voor: voer de open-label behandelingsperiode in, waarin ze pegcetacoplan zullen krijgen 1080 mg s.c. tweemaal per week gedurende maximaal 24 weken (week 48). Deel C Open-label onderhoudsperiode (tot 48 weken extra of tot het product in de handel verkrijgbaar wordt): Na voltooiing van de open-label behandelingsperiode krijgen patiënten die baat hebben bij behandeling zonder significante bijwerkingen zal pegcetacoplan blijven ontvangen 1080 mg s.c. tweemaal per week gedurende maximaal 48 extra weken of tot de product in de handel verkrijgbaar is, afhankelijk van wat het eerst plaatsvindt. Indien het commerciële product aan het eind van deel C nog niet beschikbaar is, worden de patiënten van geval tot geval buiten het lopende onderzoek om behandeld, overeenkomstig de toepasselijke wet- en regelgeving.
Inschatting van belasting en risico
Procedures met bijbehorende risico's:
- Bloedafname (tussen 15 en 25 ml in totaal, bij elk bezoek) - bloedafname kan
lokale irritatie, pijn, blauwe plekken of infectie veroorzaken, bloedingen op
de plaats waar de naald wordt ingebracht. Sommige mensen ervaren duizeligheid,
flauwvallen of maagklachten wanneer hun bloed wordt afgenomen.
- Beenmergbiopsie (bij screening (alleen indien niet eerder genomen binnen 1
jaar) - beenmergbiopsie kan pijn, een kleine hoeveelheid bloedingen, blauwe
plekken, infectie of littekens veroorzaken op de plaats waar de biopsie wordt
genomen.
- Vaccinatie (volgens voorgeschreven schema) - zoals elk medicijn kunnen
vaccins bijwerkingen veroorzaken. Meestal veroorzaken vaccinaties een lokale
reactie (pijn, zwelling of roodheid) waar de injectie werd gegeven.
- Preventieve antibiotica (volgens de lokale richtlijnen in uw land) - deze
worden gegeven om infecties te voorkomen, maar er zijn mogelijk enkele
bijwerkingen van de anti-infectieuze behandeling.
- Elektrocardiogram (ECG) - huidirritatie veroorzaakt door elektroden of gel is
zeldzaam, maar kan tijdens deze procedure optreden.
- Reacties op de infusieplaats - er is een mogelijkheid van roodheid, zwelling
en pijn of gevoeligheid op de plaats van infusie. Er is ook een kleine kans op
infectie.
Gezondheidsgerelateerde vragenlijsten - patiënten zullen worden gevraagd om
drie verschillende vragenlijsten in te vullen op de dag van de start van de
behandeling (of de dag ervoor), elke 4 weken tot week 24, daarna elke 8 weken,
en aan het einde van de behandeling en het einde van het onderzoek.
Publiek
Tomtebodavägen 23A
Solna SE-112-76
SE
Wetenschappelijk
Tomtebodavägen 23A
Solna SE-112-76
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Leeftijd 18 jaar of ouder.
2. Diagnose van primaire CAD op basis van de aanwezigheid van alle volgende
criteria bij de screening:
A. Tekenen van hemolyse met abnormale waarden bij minstens 2 van de volgende
hemolytische markers:
I. Verlaagd haptoglobinegehalte (< LLN).
ii. Verhoogd LDH-niveau (> ULN).
iii. Verhoogde indirecte bilirubinespiegel (> ULN; > 3 x ULN voor patiënten met
het syndroom van Gilbert-Meulengracht).
iv. Verhoogde ARC (boven de ULN).
B. Monospecifieke directe antiglobuline-test sterk positief voor C3d.
C. Koude agglutininetiter >= 64 bij 4 °C.
3. Hb-waarde <= 9 g/dL bij de screening.
4. Een absoluut aantal neutrofielen >= 1500 cellen/mm3 bij screening.
5. Gedocumenteerde resultaten van beenmergbiopsie binnen 1 jaar na screening
met lymfoproliferatieve infiltratie <= 20%. Patiënten die
geen beenmergbiopsie hebben gekregen binnen 1 jaar na hun screeningsbezoek of
die patiënten voor wie beenmergbiopsie rapporten zijn onvolledig of niet
beschikbaar zal nodig zijn om een beenmergbiopsie om de geschiktheid te bepalen.
6. Lichaamsgewicht <= 100 kg.
7. Ofwel vaccinatie tegen Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis
(types A, C, W, Y en B), en
Haemophilus influenzae (Type B) binnen 2 jaar voorafgaand aan screening of stem
ermee in om als volgt vaccinatie te krijgen tijdens de screening:
a. Eerste dosis vaccin tegen N. meningitidis Type A, C, W,
en Y ten minste 2 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel met tweede
dosis 2 maanden later (onderzoeksdag 57), en daarna boosters elke
5 jaar.
b. Eerste dosis van het vaccin tegen N. meningitidis type B ten minste
2 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel met een tweede dosis na at
minimaal 1 maand (studiedag 29). Eerste boosterdosis 1 jaar later,
en vervolgens om de 2 tot 3 jaar extra boosterdoses.
c. S. pneumoniae: pneumokokkenconjugaatvaccin 23 (PCV13) en/of
pneumokokkenpolysacharidevaccin 23 (PPSV23) als per Raadgevend Comité voor
Vaccinatiepraktijken (ACIP) richtlijnen voor volwassenen of kinderen met
immuuncompromitterende conditie.
d. H. influenzae Type B: 1 dosis minimaal 2 weken voor aanvang van studie
medicijn.
Vaccinatie is verplicht, tenzij gedocumenteerd bewijs bestaat dat patiënten
reageren niet op vaccinatie. Vaccinaties moeten worden toegediend volgens de
aanbevelingen van de ACIP voor
volwassenen of kinderen met complementaire deficiënties en/of
immunocompromiserende aandoeningen.
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die
menarche hebben meegemaakt en die NIET permanent zijn steriel of
postmenopauzaal, moet een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en
ga akkoord met het gebruik van in het protocol gedefinieerde methoden van
anticonceptie voor de duur van het onderzoek en 8 weken na hun laatste
IMP-dosis.
Opmerking: postmenopauzaal wordt gedefinieerd als 12 opeenvolgende maanden
zonder menstruatie zonder een alternatieve medische oorzaak.
9. Mannen moeten akkoord gaan met het volgende voor de duur van de studie en: 8
weken na hun laatste IMP-dosis:
A. Vermijd het verwekken van een kind.
B. Gebruik protocol-gedefinieerde anticonceptiemethoden.
C. Afzien van het doneren van sperma.
10. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Andere anticomplementtherapieën hebben gekregen (goedgekeurd of onderzoek)
binnen 5 halfwaardetijden van het middel voorafgaand aan: randomisatie (bijv.
eculizumab binnen 10 weken, ravulizumab binnen 36 weken of sutimlimab binnen 15
weken) en zijn niet in staat of bereid om deze tijdens het onderzoek niet te
gebruiken. Patiënten die eerder zijn behandeld met > 1 dosis sutimlimab worden
uitgesloten als zij geen gedocumenteerde stijging van Hb >= 1,0 g/dl hebben
doorgemaakt tijdens de behandeling met sutimlimab.
2. Behandeling met belimumab, rituximab of een ander anti-CD20-antilichaam
(zoals obinutuzumab of ocrelizumab), of met bendamustine, fludarabine, andere
cytotoxische geneesmiddelen, of bruton-tyrosinekinaseremmers zoals ibrutinib,
acalabrutinib en zanubrutinib, alleen of in combinatie met rituximab binnen 16
weken voorafgaand aan randomisatie.
3. Gebruik van verboden medicijnen zoals beschreven in het protocol. De lijst
van aanvaardbare medicijnen en vereiste stabiele regimeperiodes zijn beschreven
in het studieprotocol.
4. Diagnose van systemische lupus erythematosus of andere auto-immuunziekten
ziekten met antinucleaire antilichamen (antinucleaire antilichamen van lange
duur zonder geassocieerde klinische symptomen worden geval per geval beoordeeld
door de onderzoeker na bespreking met de medische monitor).
5. Geschiedenis van een agressief lymfoom of aanwezigheid van een lymfoom
therapie nodig hebben.
6. Een orgaantransplantatie hebben ondergaan.
7. Koud agglutininesyndroom secundair aan Mycoplasma pneumoniae,
Epstein-Barr-virus of een andere specifieke oorzakelijke infectie. Bij
patiënten met een lange voorgeschiedenis van CAD worden positieve IgM-titer en
IgG-titer zonder geassocieerde klinische symptomen geval per geval beoordeeld
door de onderzoeker na bespreking met de medische monitor.
8. HIV- of hepatitis C-virus detecteerbaar door polymerasekettingreactie bij
screening of gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.
9. Chronisch dragers van het hepatitis B-virus met virale lasten > 1000 IE/ml
(> 5000 kopieën/ml) bij screening of gedocumenteerd in de patiënt medisch
dossier. In aanmerking komende patiënten die chronisch inactieve drager zijn (<=
1000 IE/ml) moet een profylactische antivirale behandeling krijgen (bijv.
entecavir, tenofovir, lamivudine) volgens het lokale land richtlijnen.
10. Aanwezigheid van een actieve kwaadaardige ziekte in de afgelopen 12 maanden
anders dan huid basaalcelcarcinoom of in situ carcinoom van de baarmoederhals.
Een laaggradige lymfoproliferatieve beenmergaandoening niet waarvoor alleen
therapie nodig is, wordt niet gedefinieerd als een kwaadaardige ziekte in deze
context.
11. Een monospecifiek direct antiglobuline-testresultaat van IgG > 1+.
12. Aanwezigheid of vermoeden van leverdisfunctie zoals aangegeven door
verhoogde alanine-aminotransferase (ALT) > 2,5 x ULN, of direct bilirubine
niveaus > 2 x ULN. Voor elke patiënt met
verhoogde directe bilirubine moet de onderzoeker zijn medisch oordeel gebruiken
om zich ervan te vergewissen dat de verhoogde directe bilirubinewaarde te
wijten is aan hemolyse en de inclusie bespreken met de medische monitor. Indien
de directe bilirubine hoger is dan de indirecte bilirubine, is bovendien een
grondig onderzoek ter uitsluiting van onderliggende lever- of cholestatische
aandoeningen, met inbegrip van maar niet noodzakelijk beperkt tot abdominale
echografie, gerechtvaardigd om lever- en/of cholestatische aandoeningen uit te
sluiten.
13. Overgevoeligheid voor pegcetacoplan of voor één van de hulpstoffen of
placeboverbindingen.
14. Bekende of vermoede erfelijke fructose-intolerantie.
15. Onopgeloste infectie veroorzaakt door ingekapselde bacteriën, waaronder N.
meningitidis, S. pneumoniae en H. influenzae.
16. Aanwezigheid of vermoeden van ernstige terugkerende of chronische infecties
die, naar de mening van de onderzoeker het risico van de patiënt verhogen met:
deelnemen aan de studie.
17. Deelname aan een ander onderzoek naar geneesmiddelen of blootstelling aan:
ander onderzoeksmiddel, hulpmiddel of procedure binnen 30 dagen voorafgaand tot
screeningsperiode.
18. Indien borstvoeding, niet bereid is te stoppen voor de duur van de studie
en gedurende ten minste 8 weken na de laatste IMP-dosis.
19. Onvermogen om mee te werken aan studieprocedures.
20. Elke ziekte(n), psychiatrische aandoening, metabole disfunctie, of
bevindingen van een lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumtest
resultaat dat een redelijk vermoeden van een ziekte zou veroorzaken of
aandoening die het welzijn van de patiënt in gevaar kan brengen,
het risico verbonden aan studiedeelname verhogen, dat van invloed kan zijn op:
de interpretatie van de resultaten, of dat zou de patiënt niet geschikt voor
dit onderzoek.
21. Beschermde volwassenen (voogdij, voogdij) die hun toestemming niet kunnen
uiten en personen onder gerechtelijke bescherming.
22. Elke infectie (inclusief COVID-19) waarvoor ziekenhuisopname of behandeling
met intraveneuze anti-infectiemiddelen nodig is en die niet binnen 2 weken
voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verholpen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-003160-27-NL |
| CCMO | NL80480.018.22 |