Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513483-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Het beoordelen van de werkzaamheid van Tinlarebant bij het vertragen van de groeisnelheid van atrofische laesie(s) bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Structurele veranderingen, neerslag en degeneratie oog NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van de werkzaamheid is de mate van verandering ten
opzichte van de baseline in het totale gebied van atrofie (absoluut verminderde
autofluorescentie [DDAF] zoals beoordeeld door FAF-fotografie. De primaire
schatting voor het verschil in veranderingssnelheid tussen de Tinlarebant- en
de placebogroep is het verschil in hellingen van een gemengd model, inclusief
termen voor behandeling, tijd (waarbij tijd wordt beschouwd als een continue
variabele uitgaande van lineariteit) en interactie tussen behandeling en tijd.
Het intercept en de helling van de tijd worden verondersteld willekeurige
effecten te zijn met een bivariate normale verdeling en een ongestructureerde
covariantiematrix, terwijl de behandeling en de interactie tussen behandeling
en tijd worden verondersteld vaste effecten te zijn. In het kader van dit model
wordt een puntschatting gegeven van het verschil in behandelingsgroep in de
regressie-helling tussen de Tinlarebant- en de placebogroep. De bijbehorende
tweezijdige 95%-betrouwbaarheidsintervallen (BI's) en p-waarde voor de
puntschatting worden ook aangeboden. De primaire beoordeling van de
werkzaamheid vindt plaats bij maand 24.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de werkzaamheid van Tinlarebant bij adolescente
proefpersonen met STGD1 voor secundaire eindpunten (secundaire
werkzaamheidseindpunten worden beoordeeld bij maand 24)
- Het evalueren van de farmacodynamiek (PD) van Tinlarebant bij adolescente
proefpersonen met STGD1
- Het beoordelen van de systemische en oculaire veiligheid en verdraagbaarheid
van Tinlarebant
Secundaire uitkomsten:
- Verandering in dikte en morfologie van het netvlies door SD-OCT vanaf de
baseline
- Verandering in BCVA gemeten met de ETDRS-methode vanaf de baseline
- Verandering in RBP4-niveaus vanaf de baseline
- Correlatie tussen de verandering in RBP4-niveau en de groeisnelheid van de
laesie vanaf de baseline
- Lichamelijk onderzoek, meting van vitale functies, ECG, oogheelkundig
onderzoek, klinische laboratoriumtests (inclusief serumchemie- en
hematologiepanels, urineonderzoek en zwangerschapstests bij alle vrouwelijke
proefpersonen), retinolchemie (plasma-retinol, plasma-RBP4), visuele functie
vragenlijst, meting van intraoculaire druk (IOP), donkeradaptatietest, verwijde
fundoscopie, contrastgevoeligheid, beoordeling van bijwerkingen (AE's) en
controle van co-medicatie.
Achtergrond van het onderzoek
Autosomaal recessieve ziekte van Stargardt (STGD1) is de meest voorkomende vorm
van juveniele maculadegeneratie. Het is een zeldzame, erfelijke autosomaal
recessieve ziekte die in het eerste of tweede decennium van het leven ernstige
en onomkeerbare blindheid veroorzaakt. Er bestaat geen goedgekeurde behandeling
voor deze aandoening en het blijft een onvervulde behoefte. Gedurende het begin
van STGD1 ondergaat het retinale pigmentepitheel (RPE) ingrijpende structurele
veranderingen die worden veroorzaakt door de overmatige ophoping van toxische
vitamine-bijproducten (bisretinoïden) en celresten (lipofuscine) binnen het
RPE. Deze veranderingen zijn een direct gevolg van de pathogene mutaties in het
ABCA4-gen. Het ABCA4-gen codeert voor een retinaspecifieke ATP-afhankelijke
transporter (bekend als ABCA4 of Rim-eiwit) die reactieve retinaldehyden uit
het netvlies verwijdert voor recycling binnen het RPE.
Bij afwezigheid van een functioneel ABCA4-eiwit hopen retinaldehyden zich op in
de buitenste segmenten van de fotoreceptor van het netvlies, waar ze membraan-
beschadigende reactieve zuurstofcomponenten genereren en ook spontaan reageren
met cellulaire lipiden. Deze geoxideerde membranen en lipide-retinale
componenten worden via de normale dagelijkse fagocytische verwerking in het RPE
gebracht, waar ze zich geleidelijk ophopen. De theorie is dat deze verbindingen
een kritieke massa bereiken binnen de RPE-fagolysosomen en een disfunctie van
de metabole activiteiten van de RPE veroorzaken, wat leidt tot versnelde
biosynthese van bisretinoïde en accumulatie van lipofuscine, wat het vermogen
van de RPE om metabole en trofische ondersteuning aan het netvlies te bieden
ernstig aantast.
Een optimaal interventiepunt bij STGD1 is voordat de accumulatie van
cytotoxische bisretinoïden en lipofuscine heeft geleid tot significante
structurele schade aan de fotoreceptoren en het RPE. Aangezien bisretinoïden
producten zijn van retinol derivaten, hangt de snelheid van de vorming van
bisretinoïden af van de beschikbaarheid van retinol in het netvlies en de
opname van serum-retinol uit de bloedbaan naar het RPE. Serum-retinol wordt in
de bloedbaan vastgehouden en aan het RPE geleverd als een ternair complex
bestaande uit retinol-bindend eiwit 4 (RBP4) en het grote aanvullende eiwit,
transthyretine (TTR). De binding van TTR aan het RBP4-retinol complex is nodig
om een hoog steady-state niveau van retinol in de bloedsomloop te behouden. Als
TTR niet bindt aan het RBP4-retinol complex, zou RBP4-retinol uit de lever
vrijkomen, maar door zijn geringe omvang snel via glomerulaire filtratie in de
nier worden uitgescheiden. Omdat het oog een unieke voorkeur heeft voor opname
van retinol gebonden aan RBP4, leidt vermindering van RBP4-retinol in de
bloedsomloop tot een verminderde instroom van retinol naar het RPE en de
remming van de vorming van bisretinoïden, wat gunstig kan zijn voor de
behandeling van STGD1.
Tinlarebant (voorheen bekend als LBS-008 of BPN-14967) is een RBP4-antagonist
die is ontwikkeld als behandeling om de progressie van STGD1 te vertragen of te
stoppen. Het vermogen van Tinlarebant om RBP4 te binden en de circulerende
niveaus van RBP4-retinol op een dosisafhankelijke manier te verlagen is
aangetoond bij muizen en niet-menselijke primaten. In STGD1-diermodellen was de
vermindering van RBP4-retinol door Tinlarebant effectief om een statistisch
significante vermindering van de vorming van bisretinoïden en accumulatie van
lipofuscine te bewerkstelligen en ook om degeneratie van de fotoreceptor te
voorkomen. De veiligheid en verdraagbaarheid van Tinlarebant zijn vastgesteld
in klinische fase 1-onderzoeken.
Ziekteprogressie in STGD1 wordt beoordeeld door de groei van atrofische laesies
in het netvlies en het RPE te meten, zoals aangetoond in het
ProgStar-onderzoek. De aanbevolen beeldvormingsmodaliteiten voor het evalueren
van de groeisnelheid van laesies zijn fundus autofluorescentie (FAF)-fotografie
en spectraal-domein optische coherentie tomografie (SD OCT)-beeldvorming.
Andere functionele tests, zoals microperimetrie (optioneel) en best
gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) met behulp van de Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study (ETDRS)-test, zijn ook belangrijke beoordelingen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-513483-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Het beoordelen van de werkzaamheid van Tinlarebant bij het vertragen van de
groeisnelheid van atrofische laesie(s) bij adolescente proefpersonen met STGD1
Onderzoeksopzet
Dit is een Fase-3 gerandomiseerd, dubbel gemaskeerd, parallelgroep onderzoek in
meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van Tinlarebant 5 mg bij de
behandeling van adolescente proefpersonen met STGD1 te evalueren.
Er nemen ongeveer 60 proefpersonen met STGD1 deel aan dit onderzoek in meerdere
centra in Australië, Azië, Europa en Noord-Amerika. De proefpersonen krijgen na
toelating tot het onderzoek een screeningsnummer toegewezen. Na screening
worden in aanmerking komende proefpersonen willekeurig toegewezen om op dag 1
(maand 1) met de behandeling te beginnen in een verhouding van 2:1 om het
onderzoeksmiddel te ontvangen (ofwel Tinlarebant 5 mg of een overeenkomende
placebo). Er wordt interactieve responstechnologie gebruikt om het
randomisatieschema toe te passen. Dit onderzoek heeft een screeningsperiode van
maximaal 28 dagen, een behandelingsperiode van maximaal 24 maanden en een
opvolgingsperiode van 28 dagen (3 maanden, alleen voor centra in Frankrijk en
Duitsland). De totale duur van de deelname aan het onderzoek is dus ongeveer 26
maanden (28 maanden voor centra in Frankrijk en Duitsland).
De screeningsbeoordelingen vinden plaats binnen 28 dagen vóór het eerste
onderzoeksbezoek (B1) om de geschiktheid voor deelname aan het onderzoek en/of
baseline metingen te bevestigen.
Nadat de behandeling op dag 1 is begonnen, moeten de proefpersonen de eerste 4
maanden eenmaal per maand terugkeren naar het onderzoekscentrum en vervolgens
elke 3 maanden volgens het beoordelingsschema voor in totaal 13
onderzoeksbezoeken (inclusief het screeningsbezoek). De proefpersonen vervolgen
gedurende 24 maanden de behandeling met het eenmaal daags innemen van het
onderzoeksmiddel en worden opgevolgd met oog op veiligheid, werkzaamheid en
PD-beoordelingen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen zullen gedurende 24 maanden worden behandeld met Tinlarebant of placebo. Het onderzoeksgeneesmiddel is een tablet die elke dag oraal moet worden ingenomen. Voor dit onderzoek hebben we 2 groepen: • Groep 1. De mensen in deze groep krijgen Tinlarebant. • Groep 2. De mensen in deze groep krijgen een placebo. Door loting wordt bepaald welke behandeling wordt gegeven. De kans op Tinlarebant is 66% en de kans op een placebo is 33% (2 is op 1 kans).
Inschatting van belasting en risico
De volgende bijwerkingen van Tinlarabant komen vaak voor:
- Vertraagde aanpassing aan het donker (vertraging van het herstel van
lichtgevoeligheid door fotoreceptoren)
- Xanthopsia (deficiëntie van kleurenzien)
- Nachtzichtstoornis
Ongemak dat patiënten kunnen ervaren van de tests tijdens het onderzoek:
• Bloedafname: Opname van bloed kan blauwe plekken veroorzaken op de plaats
waar de naald in de huid gaat. Flauwvallen en in zeldzame gevallen infectie kan
voorkomen.
• Bloeddruk: De bloeddrukmanchet die wordt gebruikt om de bloeddruk te meten,
kan ongemak of blauwe plekken aan de bovenarm veroorzaken.
• Echografie van het hart (ECG): Bij het ECG worden pleisters op de huid
geplakt. De huid kan een beetje rood of geïrriteerd raken als er een reactie op
de gebruikte lijm optreedt.
• Ooggerelateerde beoordelingen en pupilvergroting: tijdens dit onderzoek
zullen verschillende soorten oogonderzoeken plaatsvinden. Het onderwerp kan
tijdelijk ongemak voelen tijdens de oogonderzoeken vanwege de felle lichten.
Wanneer de onderzoeker de binnenkant van het oog onderzoekt, is het soms nodig
om lichte druk op het oog uit te oefenen. Dit veroorzaakt licht tot matig
ongemak dat snel verdwijnt. Het onderwerp kan oogzwelling ervaren door de
lichte druk op het oog van deze onderzoeken. Voor sommige onderzoeken kunnen
oogdruppels worden gebruikt om de pupillen van de ogen te verwijden. De
deelnemer kan bijwerkingen en ongemakken voelen, waaronder steken, gevoeligheid
voor licht en wazig zien. Deze effecten van pupilverwijding kunnen 4 tot 6 uur
aanhouden, afhankelijk van de sterkte van de gebruikte druppel.
• Tonometrie: een tonometrietest meet de druk in het oog, die intraoculaire
druk (IOP) wordt genoemd. Er kunnen oogdruppels worden gebruikt om het
oogoppervlak te verdoven en de ogen zullen gedurende 10 tot 30 minuten verdoofd
zijn.
Publiek
5820 Oberlin Drive Suite 101
San Diego CA 92121
US
Wetenschappelijk
5820 Oberlin Drive Suite 101
San Diego CA 92121
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van 12 tot en met 20 jaar oud.
2.Proefpersoon moet klinisch gediagnosticeerd STGD1 hebben met minstens 1
geïdentificeerde mutatie in het ABCA4-gen.
3.Het vermogen om de fundus van het onderzoeksoog bij inschrijving adequaat te
onderzoeken.
a.Het te onderzoeken oog is het oog dat aan alle inclusie- en exclusiecriteria
voldoet.
b.Als beide ogen aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen, wordt het oog
met de kleinere laesie geselecteerd als het onderzoeksoog.
c.Als beide ogen aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen en laesies van
gelijke grootte hebben, wordt het oog met de betere BCVA geselecteerd als het
onderzoeksoog.
d.Als beide ogen aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen, laesies van
gelijke grootte hebben en gelijke BCVA hebben, wordt standaard het rechteroog
gekozen.
4.De proefpersoon moet een gedefinieerde totale atrofische laesie-grootte
hebben binnen 3 schijfgebieden (7,62 mm2) zoals in beeld gebracht door FAF
(DDAF) in het onderzoeksoog en bevestigd door het centrale leescentrum. De
laesie, of minstens 1 focale laesie als er meerdere laesies zijn (multifocale
atrofische laesies), moet zich in het maculaire gebied bevinden en groter zijn
dan 0,02 schijfgebieden (0,05 mm2).
5. De proefpersonen moeten een BCVA hebben van 20/200 of beter voor het
onderzoeksoog op basis van de ETDRS-letterscore. Voor het andere oog is geen
minimale VA vereist.
6. De proefpersoon en hun ouder(s) of wettelijke voogd zijn bereid hun
toestemming te geven op een door de Institutional Review Board
(IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)/Human Research Ethics Committee (HREC)
goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) alvorens deel te
nemen aan onderzoeksgerelateerde procedures.
7. De proefpersoon stemt ermee in te voldoen aan alle protocolvereisten.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Elke andere oogaandoening dan STGD1 bij screening die, naar de mening van de
onderzoeker, de beoordeling van een behandelingseffect zou bemoeilijken.
2. Voorgeschiedenis van oculaire chirurgie in het onderzoeksoog in de afgelopen
3 maanden.
3. Gebruik van onderzoeksmiddelen in de afgelopen 3 maanden of binnen 5
halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel, als deze periode korter is.
4. Voorafgaande gentherapie.
5. Vitamine A-tekort zoals gedefinieerd op basis van plasmawaarden lager dan 20
µg/dL (=0,7 µmol/L).
6. Gebruik van geneesmiddelen zoals isotretinoïne (13-cis-retinoïnezuur) of
andere retinol modulatoren of -derivaten die het effect van het
onderzoeksmiddel kunnen beïnvloeden in de laatste 2 weken of binnen de
washoutperiode van het geneesmiddel, afhankelijk van welke periode het langst
is, voordat met de toediening van de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.
7. Niet bereid om te stoppen met het gebruik van vitamine A of
bètacaroteensupplementen.
8. Gebruik van bekende geneesmiddelen of supplementen die matige of sterke
remmers/inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP)-enzymen (bijv. rifampicine,
barbituraten, fenothiazinen, cimetidine, carbamazepine, sint-janskruid) binnen
30 dagen na toediening of consumptie van het onderzoeksmiddel van
voedingsmiddelen die matige of sterke remmers/inductoren zijn van CYP-enzymen
(bijv. grapefruit, granaatappel, stervrucht, bittere sinaasappel
[Sevilla-sinaasappel]) binnen 48 uur na toediening van het onderzoeksmiddel en
die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon of
de validiteit van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden.
9. De aanwezigheid van een of meer levensbedreigende ziekten, inclusief de
huidige behandeling van maligniteiten.
10. Alaninetransaminase/aspartaataminotransferase >2,5 × de bovengrens van
normaal bij screening.
11. Nierinsufficiëntie, zoals gedefinieerd door een geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (Bedside Schwartz) <30 ml/min/1,73 m2 bij screening.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven; vrouwen in de
vruchtbare leeftijd die geen aanvaardbare anticonceptiemethode (of onthouding)
willen of kunnen gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór
randomisatie een negatieve zwangerschapstest ondergaan (bijlage 13.5).
13. Mannelijke proefpersonen die er niet mee instemmen dat vrouwelijke
echtgenoten/partners adequate anticonceptie gebruiken (bijv. condooms) of niet
vruchtbaar zijn (d.w.z. chirurgisch steriel) (bijlage 13.5).
14. Niet bereid of in staat om ondertekende geïnformeerde
toestemming/instemming te geven.
15. De proefpersoon is naar het oordeel van de onderzoeker niet geschikt voor
deelname aan het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-513483-26-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-003253-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05244304 |
| CCMO | NL83045.091.22 |