IMPAHCT-FUL: Een langetermijn, multicenter veiligheidsonderzoek van AV-101 bij proefpersonen met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) die onderzoek AV-101-002 hebben voltooid

Gegevens uit het REVEAL-register tonen aan dat patiënten met PAH, vanaf het
moment van diagnostische rechterhartkatheterisatie en zelfs na behandeling, een
1-, 3-, 5- en 7-jaarsoverleving hadden van 85%, 68%, 57%, en 49%,
respectievelijk (McGoon en Miller, 2012). Dit weerspiegelt de ernstige aard van
de ziekte en de behoefte aan alternatieve PAH-behandelingen met nieuwe
werkingsmechanismen die direct gericht zijn op de proliferatieve aard van de
vasculopathie, met als uiteindelijk doel de progressie van de ziekte te stoppen
of om te keren.

Klinische werkzaamheid van oraal imatinibmesylaat bij de behandeling van PAH
werd waargenomen bij functionele klasse II-IV-patiënten in de fase 3
IMPRES-studie, waarin het primaire eindpunt, zes minuten loopafstand (6MWD),
evenals secundaire eindpunten voor het meten van pulmonale vaatweerstand (PVR),
gemiddelde pulmonale arteriële druk (mPAP), hartminuutvolume (CO) en N-Terminal
Prohormone-B Natriuretic Peptide (NT-proBNP) allemaal statistisch significante
en therapeutisch relevante verbeteringen lieten zien bovenop de maximale
zorgstandaard (Hoeper et al., 2013). Orale imatinib werd echter niet goed
verdragen en de verdere klinische ontwikkeling werd stopgezet.

Bij therapeutische concentraties is imatinib een remmer van de Abelson murine
leukemie virale oncogen homoloog (ABL), Colony Stimulating Factor 1 Receptor
(CSF1R), KIT Proto-Oncogene Receptor Tyrosine Kinase (cKIT), Discoidin Domain
Receptor (DDR), lymfocyt-specifiek Eiwittyrosinekinase (LCK) en van
bloedplaatjes afgeleide groeifactorreceptor (PDGFR) kinasen (Davis et al.,
2011). Signalering via elk van deze kinasen is betrokken bij histopathologische
hermodellering in PAH, waaronder PDGFR-gemedieerde proliferatie en apoptotische
resistentie van vasculaire gladde spieren en endotheelcellen, KIT-expressie
direct in het vaatstelsel en de invloed ervan op voorlopercellen, fibrotische
signalering en herstel gemedieerd door DDR en ABL, evenals immuundysregulatie
via LCK, CSF1R en KIT (Schermuly et al., 2005; Montani 2011; Rojo et al., 2019;
Leitinger et al., 2014; en Rossy et al., 2012). Vanwege de antiproliferatieve
effecten heeft imatinib het potentieel om een **ziektemodificerende therapie
voor PAH te zijn.

Gezien de aangetoonde klinische werkzaamheid van orale imatinib bij PAH,
ontwikkelt Aerovate een droog poeder geïnhaleerde imatinib, AV-101, om de
afgifte van imatinib aan het zieke orgaan, de longen, te richten. Geïnhaleerde
toediening van AV-101 zal naar verwachting een snelle lokale blootstelling van
ademhalingsweefsel aan imatinib opleveren met een lagere dosis en lagere
systemische blootstelling in vergelijking met Gleevec® orale tabletten.
Aerovate verwacht dat toediening van AV-101 via inhalatie zal resulteren in een
gunstiger baten/risicoprofiel dan waargenomen bij orale toediening van Gleevec.
Daarom krijgen proefpersonen die de 24-weekse placebogecontroleerde studie
(AV-101-002) met succes hebben voltooid, de mogelijkheid om door te gaan naar
deze langdurige verlengingsstudie (LTE).

Het doel van de studie is om de veiligheid en verdraagbaarheid van AV-101 op
lange termijn vast te stellen. De langetermijneffecten van AV-101 metingen op
werkzaamheid zullen ook worden beoordeeld.

Onderzoek AV-101-003 is een vervolgonderzoek op lange termijn (LTE) waarbij de
rekrutering van proefpersonen wordt voortgezet naarmate het ouderonderzoek
(AV-101-002) vordert van fase 2b naar fase 3. Proefpersonen die placebo kregen
in fase 2b en het tussenliggende deel van de studie die zich inschrijven voor
de LTE-studie, worden opnieuw gerandomiseerd naar een van de 3 actieve
AV-101-doses totdat de optimale dosis is geselecteerd. Zodra de optimale dosis
AV-101 is geselecteerd, zullen alle proefpersonen worden overgezet naar de
optimale dosis terwijl ze doorgaan in de LTE, en proefpersonen die het
tussenliggende deel of de ouderstudie fase 3 voltooien, zullen zich inschrijven
voor de LTE-studie met de optimale dosis.

Proefpersonen die deelnemen aan het LTE-onderzoek zullen de eerste 24 weken
nauwlettend worden gevolgd, aangezien degenen die overstappen van placebo voor
de eerste keer AV-101 zullen krijgen. Studiebezoeken vinden om de 3 maanden
plaats na afloop van de eerste periode van 24 weken. Onderzoekers en
proefpersonen blijven geblindeerd voor de randomisatie in het ouderonderzoek
totdat de optimale dosis is geselecteerd voor het fase 3-gedeelte in
AV-101-002.

Proefpersonen worden door de onderzoeker gevolgd volgens de klinische praktijk, met formele (per protocol) beoordelingen uitgevoerd bij de screening/baseline en bij andere ziekenhuis bezoeken volgens protocol. Studiebezoeken zullen plaatsvinden tijdens screening/baseline, week 1 (telefonisch), 4, 8 (telefonisch), 12, 16 (telefonisch), week 20 (telefonisch) en 24. Na het bezoek in week 24 komen de proefpersonen elke 12 weken terug naar de kliniek voor studiebeoordelingen. Na het bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) van de patiënt vindt er een telefonische follow-up van 4 weken plaats. Telefonisch contact in week 20 is alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden, aangezien het belangrijk is om de proefpersoon eraan te herinneren dat thuis een zwangerschapstest uitgevoerd moet worden. Als een proefpersoon zijn toestemming intrekt, moet hij zo snel mogelijk na de laatste dosis terugkomen voor een SEH-bezoek en moet hij 4 weken na het SEH-bezoek een Safety Follow-Up (FU)-bezoek ondergaan. De proefpersonen zullen vervolgens elke 24 weken na het veiligheidsvervolgbezoek telefonisch worden gecontacteerd voor de vitale status totdat het onderzoek is voltooid. Testproduct, dosis en wijze van toediening: Capsules met AV-101 ingebracht in een poederinhalator voor toediening in de longen van de proefpersonen door inhalatie. Proefpersonen die deelnemen aan het LTE-onderzoek uit de fase 2b en tussenliggende delen van AV-101-002: Capsulesterkte: 5 mg, 17,5 mg of 35 mg AV-101. Toegediende doses (2 capsules): 10 mg, 35 mg of 70 mg AV-101, BID. Proefpersonen die deelnemen aan de LTE-studie uit het fase 3-deel van AV-101-002: optimale dosis AV-101, BID.

De last en risico's bestaan voornamelijk uit extra tijdsbesteding en de
proefpersoon kan tijdens het onderzoek last hebben van de metingen. Er werden
geen ernstige bijwerkingen ervaren door gezonde vrijwilligers die AV-101 kregen
toegediend in een fase 1-onderzoek.