Bepalen van de werkzaamheid van de combinaties van retifanlimab + INCAGN02385 (TG2) en retifanlimab + INCAGN02385 + INCAGN02390 (TG3) in vergelijking met alleen retifanlimab (TG1) in de totale onderzoekspopulatie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metastasen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
PFS, gedefinieerd als het interval tussen de datum van randomisatie en de
vroegste datum van ziekteprogressie, gebaseerd op beoordeling door de
onderzoeker volgens RECIST v1.1, of overlijden door welke oorzaak dan ook.
Secundaire uitkomstmaten
• Objectieve respons, gedefinieerd als het hebben van een CR of PR, bepaald op
basis van de beoordeling door de onderzoeker volgens RECIST v1.1.
• DOR, gedefinieerd als de tijd vanaf de vroegste datum van ziekterespons (CR
of PR) tot de vroegste datum van ziekteprogressie, op basis van de beoordeling
door de onderzoeker volgens RECIST v1.1, of overlijden door welke oorzaak dan
ook als dit eerder optreedt dan progressie.
•Ziektebeheersing, gedefinieerd als het hebben van CR, PR of SD (>= 6 maanden)
als beste respons, gebaseerd op beoordeling door de onderzoeker volgens RECIST
v1.1.
• OS, gedefinieerd als het interval tussen de datum van randomisatie tot
overlijden door welke oorzaak dan ook.
• AE's, vastgesteld in lichaamssystemen met symptomen, door middel van
lichamelijk onderzoek, veranderingen in vitale functies en ECG's, en door
evaluaties van bloedmonsters in klinische laboratoria.
• Impact op onderzoeksbehandeling, beoordeeld aan de hand van onderbrekingen
van de behandeling, dosisverlagingen en stopzetting van onderzoeksbehandeling
vanwege bijwerkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Volgens GLOBOCAN epidemiologische schattingen van de incidentie en mortaliteit
van kanker wereldwijd, waren er in 2018 ongeveer 835.000 nieuwe gevallen van
kanker die voortkwamen uit de lippen, mondholte, orofarynx, hypofarynx en
strottenhoofd, de primaire tumorplaatsen die over het algemeen SCCHN omvatten,
met de aantal sterfgevallen in hetzelfde jaar ongeveer 431.000. Een groot
percentage van de patiënten met SCCHN presenteert zich voornamelijk met lokaal
gevorderd stadium III/IV-ziekte die aanvankelijk wordt behandeld met
multimodale therapie, waaronder systemische behandeling, bestraling en/of
chirurgie. Patiënten die vooruitgang boeken na de initiële definitieve
therapie, hebben een volgende behandeling nodig voor R/M-ziekte; patiënten die
zich aanvankelijk presenteren met gemetastaseerde ziekte krijgen over het
algemeen dezelfde therapie als patiënten met terugkerende ziekte na definitieve
behandeling.
Voor patiënten met terugkerende niet-reseceerbare of gemetastaseerde SCCHN is
op platina gebaseerde chemotherapie de laatste tien jaar de standaard
eerstelijnsbehandeling geweest, met een mediane OS van ongeveer 10 maanden. In
2016 werden de PD-1-remmers nivolumab en pembrolizumab door de FDA goedgekeurd
als tweedelijnsbehandeling voor patiënten bij wie progressie was opgetreden na
op platina gebaseerde therapie na positieve gegevens die een verbeterde OS van
nivolumab/pembrolizumab aantonen ten opzichte van systemische therapie naar
keuze van de onderzoeker in deze populatie. In 2019 heeft de goedkeuring van
pembrolizumab als eerstelijnstherapie, op basis van de resultaten van de
KEYNOTE-048-studie, het behandelingsparadigma voor patiënten met R/M SCCHN
veranderd. Pembrolizumab als monotherapie bij patiënten met PD-L1-positieve
(CPS-1) tumoren, of in combinatie met chemotherapie, ongeacht de PD-L1-status,
vertoonde superieure OS ten opzichte van het EXTREME-regime.
Voor patiënten met R/M SCCHN die progressie hebben geboekt op
anti-PD-1-therapie, zijn er beperkte therapeutische opties. Degenen die
progressie vertoonden op of na PD-1 plus chemotherapie, kunnen worden behandeld
met chemotherapie als monotherapie, cetixumab of andere experimentele
therapieën. Degenen bij wie de ziekte voortschrijdt op PD-1-monotherapie kunnen
in aanmerking komen voor behandeling met op platina gebaseerde
chemotherapieregimes of platina-chemotherapie met één middel, andere
chemotherapie met één middel, cetuximab of andere experimentele behandelingen.
Hoewel antilichamen gericht op de PD-(L)1-as een revolutie teweeg hebben
gebracht in de behandeling van kanker, reageert de meerderheid van de patiënten
niet of verliest ze de respons op deze geneesmiddelen. De mechanismen voor het
falen van anti-PD-1-therapie zijn slecht begrepen, maar zijn in sommige
gevallen waarschijnlijk te wijten aan het bestaan van extra checkpoint-routes
die ofwel een respons teniet doen indien aanwezig of een verlies van respons
veroorzaken wanneer geïnduceerd. Deze studie heeft tot doel de klinische en
biologische effecten te evalueren van het blokkeren van aanvullende belangrijke
controlepunten, LAG-3 en TIM-3, die zijn betrokken bij het ontbreken/verlies
van respons op PD-1-remmers.
Retifanlimab is een gehumaniseerd, scharniergestabiliseerd monoklonaal IgG4*-
antilichaam dat humaan PD-1 herkent. Retifanlimab bevat een humaan IgG4
Fc-domein om de effectorfunctie te beperken, terwijl de neonatale
Fc-receptorbinding behouden blijft om de circulerende halfwaardetijd te
verlengen. Retifanlimab is ontworpen om zich te richten op cellen die PD-1 tot
expressie brengen, waaronder T-cellen, en hun effectorfunctie te
ondersteunen/herstellen door checkpoint-remmende interacties tussen PD-1 en
zijn 2 liganden, PD-L1 en PD-L2 te blokkeren.
INCAGN02385 is een Fc-gemodificeerd IgG1* monoklonaal antilichaam dat bindt aan
humaan LAG-3 met een geschatte affiniteit (KD) van 1,7 nM en werd gekozen voor
klinische ontwikkeling op basis van zijn selectiviteit voor humaan LAG-3 zonder
kruisreactiviteit met verwante IgSF-eiwitten . INCAGN02385 functioneert als een
krachtig LAG-3-antagonistantilichaam via zijn vermogen om LAG-3-binding aan MHC
klasse II te remmen, wat leidt tot verbeterde TCR-signalering.
INCAGN02390 is een recombinant, geaglycosyleerd volledig humaan IgG1*
monoklonaal antilichaam dat bindt aan de ECD van de TIM-3-receptor.
Antagonistische TIM-3-antilichamen hebben verhoogde antitumoractiviteit
aangetoond in verschillende muistumormodellen in combinatie met blokkering van
de PD-(L)1-route.
Dit is een gerandomiseerde fase 2-studie om de werkzaamheid en veiligheid van
de combinatie van retifanlimab en INCAGN02385 en de tripletcombinatie van
retifanlimab, INCAGN02385 en INCAGN02390 te evalueren in vergelijking met
alleen retifanlimab bij deelnemers met systemische therapie - naïef,
gemetastaseerd of met inoperabele, recidiverende SCCHN waarvan de tumoren PD-L1
tot expressie brengen.
Doel van het onderzoek
Bepalen van de werkzaamheid van de combinaties van retifanlimab + INCAGN02385
(TG2) en retifanlimab + INCAGN02385 + INCAGN02390 (TG3) in vergelijking met
alleen retifanlimab (TG1) in de totale onderzoekspopulatie.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter studie ter evaluatie van de
werkzaamheid en veiligheid van TG2 (retifanlimab + INCAGN02385) en TG3
(retifanlimab + INCAGN02385 + INCAGN02390) in vergelijking met TG1
(retifanlimab alleen)
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, fase 2-studie om de werkzaamheid en veiligheid van de combinatie van retifanlimab plus INCAGN02385(TG2) en retifanlimab plus INCAGN02385 en INCAGN02390 (TG3) te evalueren in vergelijking met alleen retifanlimab als eerstelijnsbehandeling bij deelnemers met PD -L1-positieve en systemische therapie-naïeve R/M SCCHN. De onderzoeksbehandeling begint op dag 1. Gerandomiseerde deelnemers zullen de onderzoeksbehandeling voortzetten in cycli van 4 weken gedurende maximaal 2 jaar of totdat aan de stopzettingscriteria is voldaan. De inschrijvingsduur zal naar verwachting ongeveer 12 maanden bedragen. Nadat 30 deelnemers zijn gerandomiseerd en minimaal 4 weken (minimaal 2 doses) zijn behandeld, wordt een tussentijdse veiligheidsanalyse uitgevoerd door een onafhankelijke externe DSMB. - Behandelingsgroep 1 (BG1): retifanlimab en placebo's voor INCAGN02385 en INCAGN02390 o Retifanlimab wordt om de 4 weken via een ader toegediend. o Placebo (voor INCAGN02385) wordt eenmaal per 2 weken via een ader toegediend. o Placebo (voor INCAGN02390) wordt eenmaal per 2 weken via een ader toegediend - Behandelingsgroep 2 (BG2): retifanlimab + INCAGN02385 + placebo voor INCAGN02390 o Retifanlimab wordt om de 4 weken via een ader toegediend. o INCAGN02385 wordt om de 2 weken via een ader toegediend. o Placebo (voor INCAGN02390) wordt eenmaal per 2 weken via een ader toegediend. - Behandelingsgroep 3 (BG3): retifanlimab + INCAGN02385 + INCAGN02390 o Retifanlimab wordt om de 4 weken via een ader toegediend. o INCAGN02385 wordt om de 2 weken via een ader toegediend. o INCAGN02390 wordt om de 2 weken via een ader toegediend.
Inschatting van belasting en risico
Proefpersonen zullen de procedures en handelingen ondergaan zoals aangegeven in
Tabel 3 - tabel 5 van het onderzoeksprotocol. Proefpersonen hebben extra blood
onderzoeken, scans, biopsies and meerdere bezoeken aan het ziekenhuis. Deze
zullen meerzijn vergeleken met reguliere zorg.
Mogelijke bekende bijwerkingen worden beschreven in de Investigators Brochure
en patiënteninformatie en kunnen ook tijdens dit onderzoek optreden. Ook
bestaat het risico dat onbekende bijwerkingen optreden en bestaat de kans dat
de behandeling niet aanslaat bij de patiënt. Raadpleeg IB en
patiënteninformatie voor details over mogelijke bijwerkingen van de
onderzoeksbehandelingen. Daarnaast kunnen de studieprocedures (bloedafname,
ECG, biopsie, CT/MRI-scan) ook ongemakken opleveren, die beschreven staan **in
de patiënteninformatie.
Patienten hebben mogelijk voorbaat bij behandeling met onderzoeksmedicaties en
hun ziekte zou kunnen verbeteren.
Publiek
Rue Docteur -Yersin 12
Morges 1110
CH
Wetenschappelijk
Rue Docteur -Yersin 12
Morges 1110
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Begrijpend vermogen en bereidheid om een schriftelijke ICF voor het
onderzoek te ondertekenen.
2. Leeftijd 18 jaar of ouder (of zoals van toepassing volgens de lokale
landvereisten), inclusief op het moment van ondertekening van de ICF.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde R/M SCCHN die niet vatbaar is voor
therapie met curatieve intentie (chirurgie en/of bestralingstherapie met of
zonder chemotherapie). Deelnemers die een potentieel curatieve bergingsoperatie
voor recidiverende ziekte weigeren, komen niet in aanmerking.
a. In aanmerking komende primaire tumorlocaties zijn orofarynx, mondholte,
hypofarynx en strottenhoofd.
b. Deelnemers met primaire tumoren van de nasopharynx, sinonasale holte of
speekselklier zijn uitgesloten.
c. Deelnemers mogen geen eerdere systemische therapie hebben gekregen voor R/M
SCCHN.
4. PD-L1-positieve tumorstatus gedefinieerd door CPS >= 1% per centrale
laboratoriumbepaling.
5. Voor deelnemers met primaire orofaryngeale tumoren is gedocumenteerde HPV
p16-status vereist op basis van de lokale standaard zorg. HPV p16 status is
niet vereist voor andere geschikte SCCHN primaire tumorlocaties.
6. Deelnemer moet minimaal 1 meetbare tumorlaesie hebben per RECIST v1.1.
7. Beschikbaarheid van archiefweefsel voor biomarkeranalyse van een kern- of
excisiebiopsie of bereidheid om een nieuwe biopsie te ondergaan.
8. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.
9. Bereidheid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden op
basis van de onderstaande criteria:
a. Mannelijke deelnemers met reproductief potentieel moeten ermee instemmen
passende voorzorgsmaatregelen te nemen om te voorkomen dat ze kinderen krijgen
vanaf screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling
en mogen gedurende deze periode geen sperma doneren.
b. Vrouwelijke deelnemers die kinderen kunnen krijgen, moeten een negatieve
serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve
urinezwangerschapstest vóór de eerste dosis op dag 1 en moeten ermee instemmen
passende voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap te voorkomen vanaf
screening tot 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en
moet zich in deze periode onthouden van het doneren van eicellen.
c. Vrouwelijke deelnemers die niet als vruchtbaar worden beschouwd
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Progressieve of terugkerende ziekte binnen 6 maanden na de laatste dosis
systemische behandeling voor lokaal gevorderd SCCHN.
2. Eerdere PD-(L)1-, LAG-3- of TIM-3-gerichte therapie, of een andere
checkpointremmertherapie, voor SCCHN (in elke ziektesetting) of enige andere
maligniteit.
3. Behandeling met antikankertherapieën of deelname aan een ander
interventioneel klinisch onderzoek binnen 21 dagen vóór de eerste toediening
van de onderzoeksbehandeling
4. Aanwezigheid van tumoren die grote bloedvaten binnendringen, zoals
ondubbelzinnig aangetoond door beeldvorming, en met actieve bloeding.
5. Levensverwachting van minder dan 3 maanden (op basis van het oordeel van de
onderzoeker).
6. Deelnemer is niet hersteld tot <= graad 1 of baseline van resterende
toxiciteiten van eerdere therapie (met uitzonderingen voor anemie waarvoor geen
transfusieondersteuning nodig is, vermoeidheid of enige graad van alopecia).
7. Deelnemer is niet voldoende hersteld van toxiciteiten en/of complicaties van
chirurgische ingrepen voordat de onderzoeksbehandeling werd gestart.
8. Palliatieve bestralingstherapie toegediend binnen 1 week vóór de eerste
dosis van de onderzoeksbehandeling of bestralingstherapie in de thoracale regio
die > 30 Gy is binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
9. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers
worden uitgesloten als het < 4 weken geleden is sinds de bestralingstherapie
aan het CZS is toegediend.
10. Deelnemers met laboratoriumwaarden bij screening zoals gedefinieerd
11. Heeft actieve HBV of HCV gekend, gedefinieerd als volgt (testen moeten
worden uitgevoerd om te bepalen of patient in aanmerking komt):
a. Actieve HBV wordt gedefinieerd als een bekend positief HBsAg-resultaat en
positieve totale anti-HBc-resultaten. Opmerking: Wanneer HBsAg negatief is EN
HBcAb en/of HBsAb positief is, moet HBV DNA worden gemeten. Als HBV-DNA
negatief is, dan kan deze deelnemer worden ingeschreven met nauwlettende
monitoring van HBV-activiteiten.
b. Actieve HCV wordt gedefinieerd als een positief HCV-antilichaamresultaat en
kwantitatieve HCV-RNA-resultaten die groter zijn dan de onderste
detectielimieten van de test. Opmerking: Deelnemers die positief zijn voor
HCV-antilichamen komen in aanmerking als ze negatief zijn voor HCV-RNA.
Deelnemers die definitief de behandeling voor HCV hebben gehad zijn toegestaan,
als HCV-RNA niet detecteerbaar is.
12. Deelnemers waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, tenzij aan alle
volgende criteria is voldaan:
a. CD4+-telling >= 300/µL.
b. Niet-detecteerbare virale lading.
c. Antiretrovirale therapie krijgen die geen potentieel risico vormt voor een
geneesmiddelinteractie met het toegewezen onderzoeksgeneesmiddel.
13. Elke bekende aanvullende maligniteit die voortschrijdt of actieve
behandeling vereist, of een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen
3 jaar na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van
genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige
blaaskanker, intra-epitheliale prostaatkanker neoplasma, carcinoma in situ van
de baarmoederhals, of andere niet-invasieve of indolente maligniteit, of
kankers waarvan de deelnemer meer dan 1 jaar ziektevrij is na een in opzet
curatieve behandeling.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte die systemische immunosuppressie
vereist met corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison of equivalent) of
immunosuppressiva binnen 2 jaar vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
15. Gebruikt chronische systemische steroïden (> 10 mg/dag prednison of
equivalent).
16. Actieve infecties die systemische antibiotica of antischimmel- of
antivirale behandeling vereisen (binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling).
17. Bewijs van interstitiële longziekte of voorgeschiedenis van interstitiële
longziekte, of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
18. Geschiedenis van orgaantransplantatie, inclusief allogene
stamceltransplantatie.
19. Het ontvangen van probiotica vanaf de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
20. Geschiedenis of aanwezigheid van een abnormaal ECG dat naar de mening van
de onderzoeker klinisch relevant is. Screening QTc-interval > 460 milliseconden
is uitgesloten
21. Heeft binnen 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
een significante cardiale gebeurtenis gehad
22. Heeft een levend vaccin gekregen binnen 30 dagen na de geplande start van
de onderzoeksbehandeling.
23. Bekende overgevoeligheid voor een ander monoklonaal antilichaam dat niet
onder controle kan worden gebracht met standaardmaatregelen
24. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de componenten van
retifanlimab, INCAGN02385 of INCAGN02390 onderzoeksgeneesmiddelformulering
(inclusief hulpstoffen en additieven).
25. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
26. Elke aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de volledige
deelname aan het onderzoek zou belemmeren, met inbegrip van het toedienen van
de onderzoeksbehandeling en het bijwonen van de vereiste studiebezoeken; een
significant risico vormen voor de deelnemer; of interfereren met de
interpretatie van onderzoeksgegevens.
27. De volgende deelnemers zijn uitgesloten in Frankrijk: kwetsbare
bevolkingsgroepen volgens artikel L.1121-6 van de Franse wet op de
volksgezondheid en volwassenen die wettelijk worden beschermd of die niet in
staat zijn hun toestemming te geven volgens artikel L.1121-8 van de Franse
Wetboek volksgezondheid
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-005775-39-NL |
| CCMO | NL81256.056.22 |