De rol van rode bloedcel karakteristieken, angiogenese, viscositeit en oxygenatie in de pathofysiologie van sikkelcel gerelateerde retinopathie (RAVOS studie)

Sikkelcelziekte wordt gekarakteriseerd door chronische hemolyse en terugkerende
microvasculaire occlusie, wat resulteert in chronische inflammatie, toegenomen
endotheliale adhesie, lokale ischemie en orgaanschade. Dit proces kan bijna elk
orgaan aandoen, wat kan leiden tot significante morbiditeit en mortaliteit.
Interessant genoeg wordt er een grote klinische variabiliteit gezien tussen
individuen met sikkelcelziekte. Dit wordt tot op heden nog niet volledig
begrepen. Sikkelcelziekte wordt voornamelijk gezien bij individuen van
Afrikaanse, Midden-Oosterse, Mediterraanse of Aziatische afkomst, maar is het
meest prevalent in landen ten zuiden van de Sahara. Wereldwijd worden elk jaar
meer dan 300.000 individuen geboren met sikkelcelziekte. Hoewel de prevalentie
in West-Europa een stuk lager ligt, zijn de aantallen aan het stijgen dankzij
toegenomen migratie. Hierdoor wordt sikkelcelziekte een steeds relevanter
gezondheidsprobleem in West-Europa.

In dit project focussen wij ons op sikkelcelgerelateerde schade aan de retina.
De retina is erg gevoelig voor ischemische schade, waardoor
sikkelcelretinopathie (SCR) ontstaat. SCR wordt onderverdeeld in
niet-proliferatieve SCR (NPSCR) en proliferatieve SCR (PSCR). Deze laatste vorm
wordt gekenmerkt door het ontstaan van neovascularisatie die zich verder
ontwikkeld tot fibrose, waardoor glasvochtbloedingen en netvliesloslatingen
kunnen ontstaan. Deze complicaties kunnen het gezichtsvermogen ernstig
beperken. Regelmatige screening van de ogen wordt daarom aangeraden middels
oogonderzoek met verwijde pupillen elke één à twee jaar, vanaf de leeftijd van
10 jaar. De frequentie van individuele screening is echter niet goed
gedefinieerd door het ontbreken van wetenschappelijk bewijs. Wel is er een
opvallend verschil in de prevalentie van (met name) PSCR tussen patiënten met
het HbSS en het HbSC genotype. Patiënten met het HbSC genotype hebben vaker
PSCR ondanks dat de klinische presentatie en de frequentie van overige
sikkelcelgerelateerde complicaties veel milder is in vergelijking met HbSS
patiënten.

SCR is het resultaat van een combinatie van ischemische vasculaire ziekte en
secundaire angiogenese, maar welke factoren een significante rol in de
pathogenese hiervan spelen is onbekend. Studies over dit onderwerp zijn nog in
een vroege fase. Het doel van dit onderzoek is daarom om meer inzicht te
verkrijgen over de pathogenese van (P)SCR.

Het doel van dit onderzoek is om meer inzicht te verkrijgen in de pathogenese
van (P)SCR door het vergelijken van (1) rode bloedcel karakteristieken
(deformabiliteit en point of sickling in hypoxische toestand), (2) angiogenese
door het onderzoeken van diverse biomarkers van angiogene activiteit in het
bloedplasma, (3) volbloedsviscositeit en (4) oxygenatie door het beoordelen van
vaatdichtheid van de retina middels angio-OCT en door het beoordelen van
zuurstofsaturatie in de retinale vaten middels een oxymap scan tussen patiënten
met en zonder (P)SCR in beide genotypen.

De Oxygenscan is een nieuwe methode om ex vivo de deformabiliteit van rode
bloedcellen te bepalen als een functie van de partiële zuurstofspanning. OCT
angiografie is een non-invasief routinematig gebruikt apparaat van de afdeling
Oogheelkunde om de vaatdichtheid en maculaire verdunning als markers van
verminderde oxygenatie te meten. De oxymap scan is een non-invasief apparaat
waarmee de zuurstofsaturatie in de retinale arteriolen en venulen gemeten kan
worden.

In ons centrum worden meer dan 300 volwassen patiënten met sikkelcelziekte
systematisch gescreend op alle vormen van orgaanschade, waaronder retinopathie.
Voor deze studie zullen 80 volwassen patiënten met het HbSS of HbSC genotype
worden geselecteerd voor inclusie. Voor beide genotypen wordt geprobeerd om 20
patiënten met PSCR en 20 patiënten zonder SCR te includeren. Indien deze
aantallen niet bereikt kunnen worden, zullen ook patiënten van deze genotypen
met non-proliferatieve SCR (NPSCR) worden geïncludeerd, zodat de totale
aantallen per genotypen op 40 blijven. Geïncludeerde patiënten zullen een
compleet oogheelkundig onderzoek krijgen (of hebben dit reeds gehad), bestaande
uit de beste gecorrigeerde visus, spleetlamponderzoek, fundoscopie in mydriasis
en OCT angiografie. Hiermee wordt de huidige status van retinopathie in kaart
gebracht. Bloedmonsters worden afgenomen voor de analyse van rode bloedcel
karakteristieken zoals eerder beschreven. Informatie over overige
sikkelcelziekte karakteristieken (zoals demografische informatie en overige
orgaanschade) worden uit de bestaande klinische database gehaald. Om de rol van
angiogenese te bepalen, worden plasma levels van onder andere VEGF (vascular
endothelial growth factor), CTGF (connective tissue growth factor), CD105
(endoglin) en angiopoietin-2 beoordeeld in de bloedmonsters middels ELISA kits
en arrays. Om de rol van volbloedsviscositeit te bepalen, wordt een kegel en
plaat viscometer gebruikt (Brookfield DVII+ with CPE40 spindle, Brookfield
Engineering Labs, Natick, MA, USA).

Geïncludeerde patiënten zullen zelf niet direct voordelen ervaren van hun
deelname aan deze studie. Wel zal hun deelname de kennis vergroten over
risicofactoren voor (proliferatieve) sikkelcelretinopathie en kan daarom leiden
tot verbeterde zorg voor sikkelcelpatiënten. We proberen het verzamelen van de
bloedsamples tijdens reeds geplande venapuncties plaats te laten vinden, zodat
er geen extra risico is voor de patiënt. Verder verzoeken wij deelnemers om 8
uur voorafgaand aan de bloedafname te vasten (of, indien vasten niet
wenselijk/verantwoord is, een vetarm ontbijt te nuttigen). Om de periode van
het vasten niet onnodig te verlengen, plannen wij de afname in de ochtend. De
belasting en het risico voor de patiënt is dus minimaal.