In dit onderzoek willen we daarom de effectiviteit, veiligheid en kosteneffectiviteit bepalen van de combinatie van cefuroxim met kortdurende behandeling met aminoglycosiden ten opzichte van behandeling met alleen ceftriaxon bij patiënten die met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Bacteriële infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomst is sterfte na 30 dagen.
Secundaire uitkomstmaten
Main studie:
- Duur van intraveneuze antibiotica
- Tijd tot switch naar orale antibiotica
- Duur van ziekenhuisopname
- IC opname, lengte van IC opname, wel of geen beademing
- Aantal patiënten dat na opname op de afdeling alsnog naar de IC worden
verplaatst.
- Complicaties die optreden tijdens de opname
- Nefrotoxiciteit waardoor dialyse nodig is
- Ziekenhuis heropname binnen 30 dagen na eerste opname
- Falen van behandeling gedefinieerd als overgaan op een andere antibiotica
behandeling, omdat patiënt klinisch niet verbetert onder het huidige beleid of
omdat kweken een pathogeen hebben aangetoond dat niet wordt afgedekt door de
huidige antibioticabehandeling.
Actieve follow-up subset:
- Kwaliteit van leven
- 1 jaar mortaliteit
- Afwezigheid van werk
- Zorg kosten per quality adjusted life year (QUALY)
- Maatschappelijke kosten per QUALY
- Nefrotoxiciteit
- Herstel van nierfunctie naar nierfalen
- Gehoorverlies
PKPD:
- Associatie tussen de bereikte PK/PD-index van empirische sepsis behandeling
met cefuroxim, ceftriaxon, gentamicine en/of tobramycine bij de eerste 48
behandelingsuren en mortaliteit na 30 dagen en andere klinische uitkomsten
- De farmacokinetische kenmerken van cefuroxim, ceftriaxon, gentamicine en
tobramycine bij patiënten met 'community-onset' sepsis, inclusief
risico.factoren voor het niet bereiken van het PK/PD-doel.
- Het beoordelen en vergelijken van bereikte PK/PD-indices van empirisch
behandelde patiënten met sepsis met cefuroxim plus aminoglycoside versus
monotherapie met ceftriaxon of cefuroxim en hun associatie met 30-dagen
mortaliteit.
- Het beoordelen en vergelijken van bereikte PK/PD-indices van empirisch
behandelde patiënten gentamicine versus tobramycine en hun verband met
mortaliteit na 30 dagen.
Achtergrond van het onderzoek
Sepsis is een uiting van ernstige infectie, vaak veroorzaakt door bacteriën.
Patiënten met sepsis hebben een hoge kans om aan de infectie te overlijden en
hebben vaak nog jarenlang klachten. De behandeling van sepsis begint met een
snelle start met antibiotica. Echter, op dat moment weet de arts doorgaans nog
niet welke bacterie de oorzaak van de sepsis is. In een deel van de Nederlandse
ziekenhuizen starten artsen op het moment van opname van een patiënt met een
sepsis met alleen een beta-lactamantibioticum (meestal ceftriaxon). In andere
ziekenhuizen kiest men voor de combinatie van een beta-lactam antibioticum
(meestalcefuroxim) met daaraan toegevoegd een kortdurende behandeling met een
aminoglycoside antibioticum. Er is dus variatie in antibiotische behandeling
tussen ziekenhuizen. De keuze voor behandeling met 2 antibiotica is gebaseerd
op de wens om ook weinig voorkomende resistente bacteriën meteen goed te
behandelen en de verwachting dat twee middelen samen sneller werken. Er is
echter geen bewijs dat dit de genezing van patiënten verbetert. Het
aminoglycoside antibioticum kan wel ernstige bijwerkingen veroorzaken. De meest
voorkomende ernstige bijwerking is nierschade, waarvoor soms kortdurend dialyse
nodig is maar die over het algemeen weer herstelt. De Nederlandse richtlijn
voor sepsis spreekt geen voorkeur uit voor één van de twee strategieën vanwege
het gebrek aan bewijs.
Doel van het onderzoek
In dit onderzoek willen we daarom de effectiviteit, veiligheid en
kosteneffectiviteit bepalen van de combinatie van cefuroxim met kortdurende
behandeling met aminoglycosiden ten opzichte van behandeling met alleen
ceftriaxon bij patiënten die met sepsis (eci,focus van de urinewegen of
abdominaal focus) in het ziekenhuis worden opgenomen.
Voor nefrotoxiciteit zullen we de hypothese testen dat een strategie van
ceftriaxon monotherapie superieur is aan een strategie van cefuroxim
gecombineerd met aminoglycosiden met een korte looptijd.
Een secundair doel is om te bepalen of er een verschil in nefrotoxiciteit is
tussen gentamicine en tobramycine. Hier is de nulhypothese dat er geen verschil
is in nefrotoxiciteit en de alternatieve hypothese is dat tobramycine minder
nefrotoxisch is in vergelijking met gentamicine.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek is opgezet als cluster-gerandomiseerde cross-over trial. Elk
deelnemend ziekenhuis voert gedurende 12 maanden het beleid met en gedurende 12
maanden het beleid zonder een aminoglycoside. De volgorde wordt bepaald door
loting (randomisatie). Elk ziekenhuis is daardoor zijn eigen controle. In
totaal zullen er 10 ziekenhuizen deelnemen.
Door 3140 patiënten in te sluiten is de trial groot genoeg om een 5% absolute
afname in sterfterisico statistisch aan te tonen of uit te sluiten, terwijl
rekening gehouden wordt met mogelijke afwijkingen van de toegewezen behandeling
en clustering per ziekenhuis.
Bij een 1/3de van de patiënten (active follow-up subset) zullen we gedurende
een jaar de kwaliteit van leven en kosten na ontslag vaststellen. Tevens zullen
we hier actief kijken naar nefrotoxiciteit door middel van 1 vena punctie 10
dagen na opname. Bij een kleine groep zal een extra venapunctie nodig zijn,
namelijk bij acute kidney injury zonder herstel 10 dagen na opname of bij
ontslag. Ook ototoxiciteit wordt bekeken door middel van een vragenlijst.
Voor het PK/PD deel willen wij 900 patiënten includeren. Dit kunnen patiënten
zijn uit de active follow-up subset, maar kunnen ook deelnemers zijn uit alleen
de main study. Hier wordt gebruikt gemaakt van restmateriaal (bloed afgenomen
in de eerste 48 uur van opname) en een additionele bloedafname binnen 48 uur na
opname. Dit om de PK/PD nauwkeurig te kunnen bepalen.
De geplande duur van het project is 4.5 jaar. Het voorgestelde project is goed
uitvoerbaar en zal belangrijke informatie opleveren
Onderzoeksproduct en/of interventie
-
Inschatting van belasting en risico
Gezien beide behandelingen momenteel bij deze patiëntenpopulatie de standard
care is (afhankelijk van in welk ziekenhuis je wordt opgenomen) is er een
sprake van een verwaarloosbaar risico wat betreft de behandeling. Extra
bloedafname bij de actieve follow-up subset kan als risico geven pijn bij het
prikken en mogelijk hematoom vorming.
Voor de actieve follow-up subset zijn er 4 vragenlijsten die moeten worden
ingevuld. Dit duurt tussen de 10-30 minuten en bestaat uit laag belastbare
vragen zoals: hoe voelt patiënt zich, is patiënt nog opgenomen geweest of een
dokter bezocht en is er sprake van gehoorverlies.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Leeftijd> = 18 jaar
2) Presenteren op de SEH
3) Verdenking van een bacteriële infectie van onbekende oorsprong, primaire
verdenking op urinaire oorsprong of primaire verdenking op abdominale oorsprong.
4) Nationale Early Warning Score (NEWS) van >= 5.
5) Vereiste intraveneuze antibioticabehandeling en ziekenhuisopname.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Werkdiagnose longontsteking op de SEH
2) Door chemotherapie geïnduceerde neutropenie, aangezien dit in de richtlijnen
als een aparte entiteit wordt beschouwd.
3) Niertransplantatie in de voorgeschiedenis of reeds bestaand nierfalen
gedefinieerd als een GFR <30, vanwege een relatieve contra-indicatie voor
aminoglycosiden.
4) Allergie voor cefalosporines of aminoglycosiden, bekend vóór aanvang van de
behandeling.
5) Reeds bestaande slechthorendheid bekend op het moment van presentatie op de
SEH.
6) Geschiedenis van hart-, long- of levertransplantatie.
7) Bekende myasthenie of botulisme.
8) Een patiënt die langdurig een verblijfskatheter heeft gehad of met
tussenpozen is gekatheteriseerd. Dit vanwege de aanbevolen empirische
behandeling met een aminoglycoside volgens de SWAB-richtlijnen.
9) Gebruik van de medicatie cyclosporine, cisplatine, neuromusculair werkende
spierverslappers, orale neomycine en orale paromomycine vanwege relatieve
contra-indicatie voor aminoglycosiden.
10) Bekende kolonisatie met een 3e generatie cefalosporine-resistente bacterie
relevant in de context van de infectie waarmee de patiënt wordt opgenomen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2021-001840-83-NL |
| CCMO | NL80310.041.22 |
| Ander register | NL9429 |