Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509243-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling:- Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van Atuliflapon 250 mg q.d. vergeleken met placebo, bij…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Onderste luchtwegaandoeningen (excl. obstructie en infectie)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
- tijd tot eerste CompEx-astmavoorval
Secundaire uitkomstmaten
Secondair eindpunt:
- samenvattende meting op populatieniveau en strategie voor gelijktijdige
voorvallen zijn hetzelfde als voor de primaire doelstellingen
Verdere eindpunten: verandering van baseline in:
- pre-BD FEV1: baseline, week 4 en week 12
- SGRQ: baseline, week 4 en week 12
- ACQ-6: baseline, week 4, week 8, week 12 en gemiddelde over de
behandelperiode van 12 weken
- gemiddelde ochtend- en gemiddelde avond-PEF: baseline, Week 4, Week 8, Week
12 en het gemiddelde over de behandelperiode van 12 weken
- dagelijkse astma symptoom score (totaal, overdag en nacht): baseline, week 4,
week 8, week 12, en het gemiddelde over de behandelperiode
van 12 weken
- tijd tot eerste ernstige astma-exacerbatie
- gebeurtenisstatus (CompEx Astma-gebeurtenis ja/nee)
PK eindpunten:
- AZD5718 plasmaconcentraties en PK-parameters
- AZD5718 plasmaconcentraties: pre-dosis monsters bij baseline, week 4 en week
12
Veiligheids eindpunten
- veiligheids- en verdraagbaarheidsevaluaties met behulp van AE's, metingen
van vitale functies, klinische laboratoriumbeoordelingen, ECG, en
C-SSRS
Achtergrond van het onderzoek
Atuliflapon (eerder geïdentificeerd als AZD5718) is een orale selectieve
5-lipoxygenase-activerend eiwit (FLAP)-remmer die wordt ontwikkeld voor de
behandeling van coronaire hartziekte, chronische nierziekte en nu ook voor
astma. Remming van de FLAP-activiteit vermindert de productie van
pro-inflammatoire en vasoactieve leukotriënen door leukocyten. Er wordt
verondersteld dat AZD5718 de status van astmaziekte verbetert bij deelnemers
met verhoogde activiteit van de leukotrieenroute, door het verminderen van
symptomen en de frequentie van astma-exacerbaties, als gevolg van een
vermindering in ontsteking en verbeteringen in fysiologische metingen van de
longfunctie, waardoor de kwaliteit van leven van astmapatiënten verbetert.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509243-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling:
- Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van Atuliflapon 250 mg q.d.
vergeleken met placebo, bij volwassen deelnemers met matige tot
ernstige onbeheerste astma en hoog uLTE4
Secundaire doelstellingen:
- Het bepalen van een optimale uLTE4-drempel voor klinische werkzaamheid van
AZD5718 250 mg q.d. vergeleken met placebo, bij volwassen
deelnemers met matige tot ernstige onbeheerste astma
- Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van Atuliflapon 250mg q.d.
vergeleken met placebo, bij volwassen deelnemers met matige tot ernstige
onbeheerste astma en hoog uLTE4 bij de screening (bezoek 0 of bezoek 1)
Om het volgende verder te beoordelen:
- Klinische werkzaamheid van Atuliflapon vergeleken met placebo bij volwassen
deelnemers met matige tot ernstige onbeheerste astma en hoog uLTE4
- Klinische werkzaamheid van Atuliflapon 250 mg QD vergeleken met placebo bij
volwassen deelnemers met matige tot ernstige onbeheerste astma
Het beoordelen van de PK van AZD5718 bij:
- deelnemers in een lead-in PK-cohort, na dosering van 1 dag en 14 dagen
(AZD5718 250 mg QD)
- alle deelnemers (monsters voorafgaand aan de dosering) na 4 weken en 12 weken
dosering (deel 1)
Veiligheid:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AZD5718 bij
volwassen deelnemers met matige tot ernstige onbeheerste astma
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde studie om de
werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van Atuliflapon, eenmaal daags oraal
toegediend gedurende een behandelperiode van 12 weken aan volwassen deelnemers
met astma. De ingeschreven patiënten krijgen een lage dosis ICS-LABA of een
middelhoge tot hoge dosis ICS met of zonder LABA-achtergrondbehandeling en
waren niet onder controle op basis van hun voorgeschiedenis van exacerbaties en
het controleniveau van de astmasymptomen. Voor het doel van deze studie
beschrijven we de populatie als deelnemers met matig tot ernstig
ongecontroleerd astma.
Het onderzoek zal worden geïnitieerd door een leidend PK-cohort om de PK van
250 mg Atuliflapon te bevestigen bij deelnemers met astma na 14 dagen
behandeling. Deelnemers aan Deel 1 komen pas in de inloopperiode terecht nadat
de PK bij deelnemers met astma is bevestigd door het Lead-in PK Cohort.
Wereldwijd worden ongeveer 666 deelnemers gerandomiseerd, waaronder 18
deelnemers aan het Lead-in PK Cohort en 648 deelnemers aan Deel 1 van het
onderzoek.
In het Lead-in PK-cohort worden ongeveer 18 deelnemers gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1 naar een behandeling van 14 dagen met 250 mg Atuliflapon QD
of placebo. Dit cohort zal de behandeling na 14 dagen (± 1 dag) niet
voortzetten en zal niet worden opgenomen in de werkzaamheidsanalyse. De
rekrutering voor dit cohort is voltooid vanaf CSP Amendement 3.
De randomisatie in deel 1 zal worden gestratificeerd per geografische regio
(Midden- en Oost-Europa, West-Europa, Azië, Noord-Amerika en de rest van de
wereld) en per uLTE4-niveau bij screening (bezoek 1).
Een vooraf gedefinieerd drempelniveau voor uLTE4-high werd ingesteld op 150
pg/mg creatinine, wat ongeveer overeenkomt met het 75e percentiel van de
verdeling van uLTE4-waarden bij patiënten met matig tot ernstig astma (gegevens
beschikbaar, het observationele NOVELTY-onderzoek). Gebaseerd op de
creatinine-genormaliseerde uLTE4-waarden van de eerste 100 deelnemers die
voldeden aan de inclusiecriteria van deel 1 Pre-screening (gegevens werden
verzameld totdat pre-screening werd verwijderd vanaf CSP Amendement 3), zal de
vooraf gedefinieerde drempel voor uLTE4-high worden bevestigd en de drempels
voor stratificatieniveaus zullen vervolgens dienovereenkomstig worden aangepast
aan het 50e en 75e percentiel van de creatinine-genormaliseerde uLTE4-verdeling
van de 100 deelnemers.
In deel 1 van het onderzoek worden ongeveer 648 deelnemers bij screening
(bezoek 1) gestratificeerd als uLTE4-hoog of uLTE4-laag en 1:1 gerandomiseerd
naar Atuliflapon 250 mg eenmaal daags of placebo. Urine LTE4-hoog omvat
deelnemers met uLTE4 volgens de aangepaste, vooraf gedefinieerde drempels
hieronder:
• uLTE4 >= 75e percentiel (ongeveer 25% van het totale aantal deelnemers in deel
1).
• uLTE4 >= 50e percentiel tot < 75e percentiel (ongeveer 25% van het totale
aantal deelnemers in deel 1).
Urine LTE4-laag omvat deelnemers met uLTE4 < 50e percentiel (ongeveer 50% van
het totale aantal deelnemers in Deel 1).
Er wordt een gebeurtenisgestuurde tussentijdse analyse (IA) uitgevoerd zodra 30
deelnemers met ten minste 1 CompEx-evenement zijn geobserveerd in de
uLTE4-high-groep. Dit komt overeen met ongeveer 40% van de uLTE4-hoge
deelnemers in Deel 1 die een behandeling van 12 weken hebben voltooid (ervan
uitgaande dat de frequentie van CompEx Astma-voorvallen over 12 weken bij
placebo 0,3 is). De IA kan echter op elk moment worden geactiveerd als de
frequentie van geblindeerde gebeurtenissen lager is dan verwacht.
Er zal een PD-deelonderzoek worden uitgevoerd bij een subgroep van deelnemers.
Het doel van het PD-subonderzoek is om in totaal ongeveer 10 deelnemers te
rekruteren die Atuliflapon 250 mg gebruiken en ongeveer 10 deelnemers die
placebo krijgen (dwz over de uLTE4-stratificaties heen). Als onderdeel van dit
deelonderzoek zullen aanvullende PD-monsters worden verzameld.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte deelnemers met matige tot ernstige onbeheerste astma worden gerandomiseerd naar 1 van de 2 afzonderlijke behandelingsgroepen. In het lead-in PK-cohort en deel 1 van het onderzoek worden deelnemers gerandomiseerd naar AZD5718 250 mg q.d. of placebo. De duur van het onderzoek zal variëren, afhankelijk van het deel waarnaar deelnemers worden gerandomiseerd: • Lead-in PK-cohort: de totale onderzoeksperiode duurt ongeveer 7 weken: een screeningsperiode van maximaal 28 dagen, een 2 weken durende behandelingsperiode en een 1 week durende opvolging. • Deel 1: de totale onderzoeksperiode duurt ongeveer 19 weken: een 2 weken durende screeningsperiode (exclusief bezoek 0), een 4 weken durende inloopperiode, een 12 weken durende behandelingsperiode en een 1 week durende opvolging.
Inschatting van belasting en risico
Voor dit onderzoek zullen de proefpersonen ongeveer 7 keer naar het centrum
komen (1 bezoek zal via telefoon of videobellen plaatsvinden)
De studiebelasting omvat:
- Bloedafname
- Urinetest voor zwangerschap voor vrouwen
- ECG
- Lichamelijk onderzoek
- Diverse interviews en vragenlijsten
- COVID-19 PCR test
- Bijhouden digitaal dagboek
- Spirometrie test
De proefpersoon kan lichamelijk of psychisch ongemak ondervinden aan de
bovengenoemde testen, procedures en vragenlijsten.
De proefpersoon kan mogelijk bijwerkingen krijgen van de studiemedicatie.
Publiek
Kvarnbergagatan 12
Södertälje 151 36
SE
Wetenschappelijk
Kvarnbergagatan 12
Södertälje 151 36
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel 1 en deel 2 Algemene inclusiecriteria voor deel 1 en deel 2 10. In staat
om ondertekende gei*nformeerde toestemming te geven 11. Ondertekend en
gedateerd optioneel ICF over genetisch onderzoek, voorafgaand aan het
verzamelen van monsters voor optioneel genetisch onderzoek 12. Deelnemer is
bereid en in staat om studieprocedures en beperkingen te volgen. 13. Deelnemer
moet op het moment van ondertekening van het ICF tussen 18 en 80 jaar oud zijn.
14. Lichaamsgewicht 50 - 120 kg en body mass index (BMI) 18-32kg/m2. 15.
Gedocumenteerd door een arts gediagnosticeerd astma >= 12 maanden voorafgaand
aan Bezoek 1. 16. In staat om acceptabele longfunctietesten uit te voeren voor
FEV1 volgens ATS/ERS 2019 aanvaardbaarheidscriteria. 17. Gedocumenteerd bewijs
van astma zoals aangetoond door: * Post-BD omkeerbaarheid van FEV1 >= 12% en >=
200 binnen 5 jaar voorafgaand aan Bezoek 1, of bij Bezoek 1, of * PEF
gemiddelde dagelijkse variabiliteit > 10% over een periode van 2 weken binnen 5
jaar voorafgaand aan Bezoek 1, of * Variabiliteit van FEV1 > 12% en 200 ml
tussen twee klinische bezoeken binnen 5 jaar voorafgaand aan Bezoek 1, of *
Positieve provocatietest methacholine binnen 5 jaar voorafgaand aan Bezoek 1.
Een positief resultaat wordt gedefinieerd als een PC20 <= 8 mg/ml. 18. Ochtend
pre-BD FEV1 tussen >= 40% en <= 80% voorspeld bij bezoek 1. 19. Gedocumenteerde
geschiedenis van >= 1 ernstige astma-exacerbatie binnen 3 jaar voorafgaand aan
Bezoek 1. 20. Behandeld met lage dosis ICS-LABA of middelhoge dosis ICS
(volgens GINA 2021 ICS equivalentietabel - Bijlage C) alleen of in combinatie
met LABA in een stabiele dosis voor ten minste 3 maanden voorafgaand aan Bezoek
1. (De ICS kan worden opgenomen in een ICS-LABA vast dosiscombinatieproduct). *
Behandeling met aanvullende astmacontroletherapiee*n (bijv. LAMA) in een
stabiele dosis >= 3 maanden voorafgaand aan Bezoek 1 is toegestaan. (Behandeling
met LTRA's of 5-LO-remmers is niet toegestaan. 21. Een ACQ-6-score >= 1,5 bij
Bezoek 1 en bij Bezoek 3. 22. In staat en bereid om te voldoen aan de vereisten
van het protocol, inclusief het vermogen om: lezen, schrijven, vloeiend zijn in
de vertaalde taal van alle vragenlijsten voor deelnemers gebruikt op locatie,
en gebruik elektronische apparaten, bijv. eCOA-apparaat en spirometrie. 28. Ten
minste 80% naleving van gebruikelijke astma-achtergrondmedicatie tijdens
inloopperiode (van bezoek 2 tot bezoek 3) op basis van de dagelijkse
astma-ePRO's. 29. Minimaal 80% naleving van dagelijkse eCOA-beoordelingen. 24.
Voor vrouwelijke deelnemers, een negatieve serumzwangerschapstest. 25. Het
gebruik van anticonceptie door vrouwelijke deelnemers moet in overeenstemming
zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot de anticonceptiemethoden voor
degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken. Daar zijn geen beperkingen
voor mannelijke deelnemers of hun vrouwelijke partners.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een ernstige astma-exacerbatie binnen 8 weken na randomisatie. 2. Een
positieve nuclei*nezuurtest (bijv. RT-PCR) bij bezoek 1 of bij bezoek 3 voor
SARS-CoV-2, het virus dat verantwoordelijk is voor COVID-19. 3. Deelnemers met
een significante COVID-19-ziekte binnen 6 maanden na inschrijving: * Deelnemers
met een diagnose van COVID-19-pneumonie op basis van radiologische beoordeling.
* Deelnemers met de diagnose COVID-19 die ziekenhuisopname en/of
zuurstofsuppletietherapie nodig hebben. 4. Klinisch belangrijke longziekte
anders dan astma, bijv. actieve longinfectie, COPD, bronchie*ctasie,
longfibrose, cystische fibrose, hypoventilatiesyndroom geassocieerd met
obesitas, longkanker, voorgeschiedenis of geplande longlobectomie, alfa-1
antitrypsinedeficie*ntie, primaire ciliaire dyskinesie, Churg-Strauss-syndroom,
allergische bronchopulmonale aspergillose en hyper-eosinofiel syndroom. 6. Elke
aandoening, inclusief, maar niet beperkt tot, cardiovasculaire,
gastro-intestinale, lever-, nier-, neurologisch, musculoskeletaal, infectieus,
endocrien, metabool, hematologisch, psychiatrische of ernstige lichamelijke
beperking die naar het oordeel van de onderzoeker : * de veiligheid van de
deelnemer kan bei*nvloeden tijdens het onderzoek. * De bevindingen van het
onderzoek of de interpretatie bei*nvloeden. * Het vermogen van de deelnemer om
de volledige duur van het onderzoek te voltooien belemmeren. 7. Elke klinisch
significante hartziekte: * Acuut coronair syndroom (acuut myocardinfarct,
instabiele angina), coronaire interventie met percutane coronaire
interventie/coronaire bypass-operatie of beroerte binnen 6 maanden. * Hartfalen
NYHA II-IV. * Onbehandeld hooggradig atrioventriculair blok (>=
3:1-geleidingssnelheid/graad III-blok)/ significante disfunctie/pauze van de
sinusknoop of therapie die tachyaritmie vereist. * Geschiedenis of
familiegeschiedenis van lang QT-syndroom. * Geschiedenis van QT-verlenging
geassocieerd met andere medicijnen waarvoor stopzetting van die medicatie nodig
was. * Hypertrofische cardiomyopathie of klinisch significante
hartklepaandoening. * Beroerte binnen 3 maanden na Bezoek 1. 8. Geschiedenis
van ernstige nierziekte (CKD stadium 4 of 5) of geschiedenis van
creatinineklaring < 30 ml/min × m2 berekend met behulp van de
Cockcroft-Gault-vergelijking. 9. Ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh
klasse C). 10. Eerdere hepatotoxiciteit gerelateerd aan zileuton of LTRA's
(bijv. montelukast) 11. Deelnemers met een recente voorgeschiedenis van, of die
een positieve test hebben op, infectieuze hepatitis of onverklaarbare
geelzucht, of deelnemers die zijn behandeld voor hepatitis B, hepatitis C of
hiv. Voor de hepatitis B-test (HbsAg, anti-HBs en anti-HBc), een van de
volgende: zou de deelnemer uitsluiten van het onderzoek: * Deelnemers positief
voor HbsAg. * Deelnemers positief voor anti-HBc. 12. Bewijs van actieve of
onbehandelde latente tbc: * Positieve IGRA of herhaalde onbepaalde IGRA's, geen
bewijs van actieve TB en onbehandeld voor LTBI, niet in staat te worden
behandeld voor, of behandeling van LTBI af te wijzen. * Deelnemers die bij
bezoek 1 nieuw gediagnosticeerd zijn met LTBI, kunnen in aanmerking komen voor
herscreening als ze vo*o*r herscreening een volledige behandelingskuur voor
LTBI hebben voltooid in overeenstemming met de aanbevolen behandelrichtlijnen.
In deze situatie is een herhaalde IGRA-test niet nodig na voltooiing van de
behandeling voor LTBI. * Deelnemers met een onbepaalde IGRA dienen een
herhalingstest te ondergaan en indien nog onbepaald, mogen ze pas worden
ingeschreven na behandeling voor LTBI. 13. Alle andere klinisch relevante
abnormale bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratorium testen
inclusief hematologie, coagulatie, serumchemie, urineonderzoek of ECG tussen
Bezoek 1 en Bezoek 3 (randomisatie), die, naar het oordeel van de onderzoeker
of medisch monitor, de veiligheid van de deelnemer aan het onderzoek in gevaar
kan brengen of interfereren met evaluatie van de onderzoeksinterventie.
Abnormale bevindingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot: * ALT of AST >= 2 ×
ULN. * TBL >= 1,5 × ULN (tenzij door de ziekte van Gilbert). * Bewijs van
chronische leverziekte. * Abnormale vitale functies, na 5 minuten rust in
rugligging of zittende positie (bevestigd door e*e*n gecontroleerde meting),
gedefinieerd als een van de volgende: o SBP < 80 mmHg of >= 150 mmHg. o DBP < 50
mmHg of >= 95 mmHg. o Puls < 45 of > 100 slagen per minuut. * Tekenen van
longoedeem of volumeoverbelasting. * Alle klinisch significante ritme-,
geleidings- of morfologische afwijkingen in het ECG, inclusief maar niet
beperkt tot QTcF > 450 ms. 34. Rokers met een rookgeschiedenis van <10 pakjaren
of gebruikers van vapen of e-sigaretten, moeten ten minste 6 maanden
voorafgaand aan Bezoek 1 zijn gestopt Raadpleeg het protocol voor de volledige
lijst met exclusiecriteria.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-509243-27-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-003338-35-NL |
| CCMO | NL80393.028.22 |