Een klinisch open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar IO102-IO103 in combinatie met pembrolizumab versus pembrolizumab alleen bij patiënten met een eerder onbehandeld, niet-reseceerbaar of gemetastaseerd (gevorderd) melanoom

Kankercellen worden van nature aangevallen door cellen van het afweersysteem,
waaronder cytotoxische T-cellen. Kankercellen kunnen een toestand van
tolerantie bereiken waarbij ze aan deze respons van het afweersysteem kunnen
ontsnappen. Dit effect is het gevolg van heel wat verschillende mechanismen.
Enkele van de belangrijkste zijn overexpressie van de moleculen geprogrammeerde
celdood-proteïne-1 (PD-1) en geprogrammeerde celdood-ligand-1 (PD-L1) en het
metabole enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO). De PD-1-receptor wordt op
verschillende cellen tot expressie gebracht, ook op T-cellen. Door PD-1 op
T-cellen te blokkeren met PD-1-blokkerende antistoffen, worden de T-cellen
beschermd tegen het deactiveringssignaal van PD-L1 dat tot expressie wordt
gebracht door kankercellen of immuunregulerende cellen. Bij behandelingsnaïeve
patiënten met een gevorderd melanoom is eerder vastgesteld dat pembrolizumab
(een PD-1-blokkerende antistof) in 45% van de gevallen klinische respons geeft.
In de micro-omgeving van de tumor en in het perifere bloed van verschillende
kankerpatiënten en gezonde donoren is spontane reactiviteit van de T-cellen
tegen PD-L1 en IDO vastgesteld. De IDO-reactieve CD8+ T-cellen waren
cytotoxisch en waren in vitro in staat zowel kankercellen als immuunregulerende
dendritische cellen te doden. De PD-L1-reactieve CD8+ T-cellen waren ook
cytotoxisch en in staat om kankercellen en van myeloïde afgeleide
suppressorcellen (myeloid derived suppressor cells, MDSC's) te doden. Door
specifieke T-cellen die immuunregulerende eiwitten zoals IDO en PD-L1 herkennen
te gaan boosten, zou het dus misschien mogelijk zijn om de immuunhuishouding
rechtstreeks te moduleren. De hypothese is dat bij het combineren van een op
PD-1 gericht monoklonaal antilichaam (mAb) met IDO + PD-L1-peptiden, ze vanwege
hun karakteristieke werkingsmechanismen synergetische effecten zullen hebben.
Niets wijst erop dat een combinatie van pembrolizumab met de experimentele IDO-
en PD-L1-peptides toxischer zou zijn dan een behandeling met alleen
pembrolizumab. De PD-L1-peptide (PD-L19-27; IO103) en IDO-peptide (IDO194-214;
IO102) bevatten allebei zowel CD8+ T-cel-epitopen als CD4+ T-cel-epitopen. De
PD-L1- en IDO-peptiden boosten de natuurlijke immuniteit die door PD-L1- en
IDO-specifieke T-cellen wordt gemedieerd. Deze kunnen regulerende immuuncellen
en kankercellen aanvallen en doden,en ook bijdragen aan extra immuniteit tegen
kanker door de afgifte van *helper cytokines*.
Uit in vivo proof-of-concept (PoC) onderzoeken met tumormodellen bij syngene
muizen is gebleken dat een op IDO gericht immunotherapeuticum tot een toename
van IDO-specifieke T-cellen leidt bij muizen, wat resulteert in aantoonbare
therapeutische werking tegen tumoren alsook een afname van IDO+
immunosuppressieve cellen in de tumor. Daarnaast wordt de werkzaamheid van IDO
in een coloncarcinoom-model bij syngene muizen (CT26) verder verbeterd door
gelijktijdig een anti-PD-1-antilichaam toe te dienen.
Op dit moment is er één lopend onderzoek waarin IO102-IO103 in combinatie met
een standaardbehandeling met nivolumab (PD-1-blokkerend antilichaam) wordt
onderzocht bij patiënten met een melanoom. Het klinisch onderzoek is een fase
1/2-onderzoek en omvat 30 patiënten met gemetastaseerd melanoom in een
eerstelijnscontext (NCT03047928, MM1636). In dit lopende open-labelonderzoek
dat in één centrum wordt gedaan en in oktober 2017 van start is gegaan, worden
de veiligheid en werkzaamheid onderzocht van een combinatiebehandeling met
nivolumab en het duaal-antigeen immunotherapeuticum IDO/PD-L1 (IO102-IO103).
Gegevens van dit onderzoek zijn gerapporteerd en wijzen op een hoopgevende
werkzaamheid en een beheersbaar veiligheidsprofiel. Een samenvatting van de
werkzaamheiduitkomsten (5 oktober 2020) met een mediane follow-upduur van 23
maanden liet een respons (PR of CR) zien bij 24 van de 30 (80%) patiënten, van
wie 13 van de 30 (43,3%) patiënten een CR vertoonden. Tijdens AACR 2022 werd
een samenvatting van de uitkomsten gepresenteerd met een *data cutoff* van 1
december 2021. De mediane progressievrije overleving (median Progression Free
Survival, mPFS) bedroeg 25,3 maanden en de mediane totale overleving (median
Overall Survival, mOS) werd niet bereikt. De kans op overleving na drie jaar
bedraagt 73%.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-511996-13-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling is het onderzoeken van de werkzaamheid van IO102-IO103
in combinatie met pembrolizumab (in vergelijking met alleen pembrolizumab) voor
wat betreft de progressievrije overleving (Progression Free Survival, PFS).

De secundaire doelstellingen zijn het verder verkennen van de werkzaamheid van
IO102-IO103 in combinatie met pembrolizumab in vergelijking met alleen
pembrolizumab voor wat betreft ORR, OS en CRR en het onderzoeken van de
veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling.

Dit is een multicentrisch, internationaal, open-label gerandomiseerd fase
3-onderzoek met 2 groepen waarin de veiligheid en werkzaamheid worden
onderzocht van IO102-IO103 in combinatie met pembrolizumab (KEYTRUDA®) als
eerstelijnsbehandeling voor patiënten met een eerder onbehandeld,
niet-reseceerbaar of gemetastaseerd (gevorderd) melanoom.

Dit klinisch onderzoek omvat een initiële veiligheidsevaluatie van IO102-IO103
+ pembrolizumab en zal ongeveer plaatsvinden nadat de eerste 20 patiënten
gerandomiseerd zijn en >= 1 cyclus hebben gekregen zodat er >= 10 patiënten die
IO102- IO103+pembrolizumab krijgen, geëvalueerd kunnen worden.
De patiënten worden gestratificeerd op basis van de volgende factoren:
• Ziektestadium: Stadium III (niet-reseceerbaar) en IV M1a-b vs.stadium IV M1c-d
• Proto-oncogen B-Raf (BRAFV600) mutatiestatus: gemuteerd vs. wildtype

Alle patiënten krijgen om de drie weken (Q3W) 200 mg intraveneus (i.v.)
pembrolizumab gedurende maximaal 35 cycli (tot 2 jaar behandeling).
Patiënten gerandomiseerd naar IO102-IO103 krijgen ook Q3W subcutaan (SC)
IO102-IO103. De dosis van IO102 en van IO103 zal 85 µg zijn. Elke patiënt kan
worden behandeld met in totaal met maximaal 37 toedieningen (tot 2 jaar
behandeling).
Een onafhankelijke commissie voor gegevensmonitoring (Independent Data
Monitoring Committee, IDMC) zal toezien op het optreden van ongewenste
voorvallen (adverse events, AE*s) die zich voordoen. Verdere details worden
omschreven in het IDMC-charter.
Voor het onderzoek worden in totaal ongeveer 500 patiënten gescreend en 380
patiënten worden gerandomiseerd in ongeveer 100-125 centra in ongeveer 20
landen. De werving blijft toegankelijk tot het vereiste aantal patiënten voor
het onderzoek is gerandomiseerd. De totale duur van het onderzoek bedraagt
ongeveer 70 maanden.
Het globale onderzoek begint wanneer de eerste patiënt het
toestemmingsformulier ondertekent. Het globale onderzoek eindigt na de laatste
follow-upanalyse van de totale overleving (Overall Survival, OS). Patiënten die
op dat moment nog worden behandeld, blijven de behandeling krijgen gedurende
maximaal 35 (Q3W) cycli.
Na het voltooien van de onderzoeksbehandeling, worden de patiënten tot aan de
laatste overlevingsupdate of overlijden (afhankelijk van wat eerst komt) om de
24 weken opgevolgd voor ziekteprogressie (indien van toepassing).

Groep 1: IO102-IO103: SC toediening (IO102 85 μg en IO103 85 μg Q3W in combinatie met pembrolizumab (i.v. toediening 200 mg Q3W). Groep 2: Pembrolizumab: I.v. toediening (200 mg Q3W).

Een patient zal extra onderzoeken en tests ondergaan waardoor de visites langer
duren dan de patient gewend is. Daarnaast kan deelname aan deze studie de
mogelijkheden beinvloeden die de patient heeft voor vervolgbehandelingen van
melanoom.