Een multicenter prospectieve cohortstudie die random biopten vergelijkt met Wide-Area Transepithelial Brush-Sampling (WATS) voor surveillance van patienten met een Barrett's oesofagus.;De WATS-EURO2 studie

Slokdarmadenocarcinoom (EAC) is een ziekte met een slechte prognose in een
gevorderd stadium. Door oesofageaal adenocarcinoom in een vroeg stadium te
vinden, is endoscopische behandeling mogelijk om de mortaliteit en morbiditeit
van deze behandelde patiënten te verminderen. Adequate surveillancestrategieën
met passende risicostratificatie zijn daarom essentieel .

Het huidige endoscopische surveillanceprotocol berust op systemische biopsie in
vier kwadranten op intervallen van 2 cm van het BE-segment, met aanvullende
gerichte biopsieën van zichtbare afwijkingen. Het nemen van willekeurige
biopten is tijdrovend en resulteert in het beste geval in het bemonsteren van
minder dan 5% van het Barrett-oppervlak (BE-segment). Een aanzienlijke
steekproeffout is dus onvermijdelijk. Het BE-segment samplen met een borstel
heeft het theoretische voordeel van oppervlakte vegroting en zou daardoor de
detectie van dysplasie kunnen vergroten.


In de Europese WATS-studie ("Euro-WATS1") werd het WATS-systeem vergeleken met
willekeurige biopsieën in een cohort van patiënten met laaggradige dysplasie
(LGD), hooggradige dysplasie (HGD) of vroege kanker na verwijdering van alle
zichtbare afwijkingen. In aanmerking komende gevallen ondergingen willekeurige
biopsieën en WATS-borstelbeurten na randomisering van de volgorde van afname.
Het onderzoek toonde geen significante verschillen in het detectiepercentage
voor HGD of EAC tussen willekeurige biopsieën en WATS-borstelbeurten. Met de
borstel werden 39/48 HGD/EAC-gevallen opgespoord tegenover 30/48 voor
willekeurige biopsieën (p=0,12). De waarde van de WATS-3D brush als aanvulling
op willekeurige tangbiopsieën was echter 48/147 vs 30/147; verschil 12%, met
een number needed to treat van 8. Bovendien had de brush een significant
kortere proceduretijd dan willekeurige biopsieën met een groter verschil in
langere BE-segmenten. Een ander sterk punt van de WATS-borstel, in vergelijking
met willekeurige biopsieën, is dat het de weg vrijmaakt voor een (toekomstige)
trans-orale samplen in plaats van endoscopische sampling. Een belangrijk
element in de aanvullende waarde van WATS is de klinische relevantie van
"WATS-positief-biopsy-negatief". Men kan aanvoeren dat de morfologische
veranderingen van dysplasie-positieve WATS-monsters duidelijk overeenkomen met
die welke dysplasie definiëren in biopsiemonsters en daarom slechts
verschillende weergaven zijn van dezelfde ziekte die nu in een vroeger stadium
wordt gediagnosticeerd. Anderen beweren dat het WATS-systeem, doordat het
gevoeliger is om dysplasie op te sporen, het ziektereservoir gewoon verdunt met
klinisch minder ernstige gevallen die niet dezelfde therapeutische aanpak
rechtvaardigen als in gevallen met een op biopsie gebaseerde diagnose van
dysplasie. De natuurlijke geschiedenis van "WATS-positieve-biopsy-negatieve"
gevallen kan echter niet worden onderzocht in de EURO-WATS1-studie omdat dit
een transversale studie was zonder follow-up achteraf en waarbij de grote
meerderheid van de gevallen een ablatietherapie heeft ondergaan op basis van
hun verwijzingsdiagnose en/of het resultaat van de endoscopische resectie van
zichtbare laesies. Een andere beperking van de EURO-WATS1-studie was het
relatief hoge percentage WATS-borstelingen die niet in aanmerking kwamen voor
beoordeling van de uitstrijkjes. In de studie hadden 23/172 (13%) van de
gevallen suboptimale WATS-monsters, ondanks het feit dat de overeenkomstige
celblokken voldoende cellulair waren.
Daarom zal een tweede Europese WATS-studie ("WATS EURO 2-studie") worden
uitgevoerd waarin, na de baseline-endoscopie met WATS-borstelen en willekeurige
biopsieën, de endoscopische follow-up wordt voortgezet totdat op basis van een
biopsie de diagnose HGD of kanker wordt gesteld. De WATS EURO 2-studie zal ons
derhalve in staat stellen de natuurlijke geschiedenis van
WATS-positieve-biopsy-negatieve gevallen te bestuderen, zal ons in staat
stellen de rol van de WATS-3D borstel als een potentiële vervanging voor
willekeurige monsterneming opnieuw te evalueren, na optimalisering van de
monsterafname en -voorbereiding in de studie. Ten slotte zullen de in deze
studie verzamelde monsters ons ook in staat stellen toekomstige
biomarkerstudies uit te voeren op zowel het borstel- als het biopsiemateriaal,
om de beste bemonsteringsmethode te vinden voor biomarker-risicostratificatie
in de toekomst.

Doel van het onderzoek is om de kans van ontwikkeling tot hooggradige dysplasie
(HGD) of vroege adenocarcinoom van de slokdarm (EAC) te onderzoeken (biopsie
gediagnosticeerd) in patiënten met een verhoogd risico op progressie (na
endoscopische resectie van zichtbare afwijkingen die HGD of EAC bevatten of een
diagnose van laaggradige dysplasie (LGD)). Tevens onderzoeken waar we de waarde
van een WATS-diagnose voor HGD en EAC. De studie stelt ons ook in staat weefsel
te verzamelen voor toekomstige biomarkerstudies die kunnen helpen progressie
naar HGD/EAC te voorspellen bij afwezigheid van morfologische kenmerken van
dysplasie.

Multicenter prospectief cohort studie in 11 Europese centra met een tertiaire
verwijsfunctie voor detectie en behandeling van vroege Barrett slokdarm
neoplasie.

Onze studiepopulatie bestaat uit patiënten met ofwel een vlakke Barrett's
slokdarm (BE) met laaggradige dysplasie (LGD) of hooggradige dysplasie (HGD) of
een vlakke BE na verwijdering van zichtbare laesies met LGD, HGD of
vroegcarcinoom. Bij aanvang wordt een uitvoerige endoscopische inspectie
uitgevoerd en na bevestiging van afwezigheid van zichtbare laesies, worden van
het Barrett-segment WATS-borstels afgenomen, gevolgd door willekeurige
slokdarmbiopten in 4 kwadranten, om de 2 cm (standaard zorg; Seattle protocol).
Als de biopten vervolgens HGD of slokdarmadenocarcinoom (EAC) vertonen, heeft
de patiënt het eindpunt van de studie bereikt en wordt de patiënt behandeld
volgens de zorgstandaard van de instelling.
Als de biopten tijdens de baseline LGD, onduidelijke dysplasie (IND) of
niet-dysplastische BE tonen, zal de patiënt geen ablatietherapie ondergaan,
maar zal hij worden ingepland voor endoscopische follow-up. In geval van
eerdere endoscopische resectie voor een zichtbare laesie die HGD / EAC bevat,
bestaat het follow-upschema uit endoscopieën na (3), 6, (9), 12, (18), 24 en 36
maanden. Voor patiënten met een verwijzingsdiagnose van LGD bestaat de
follow-up uit endoscopieën na 6 en 12 maanden en daarna jaarlijks.

Het is onbetwist dat bij patiënten verwezen met LGD, HGD of EAC, alle zichtbare
laesies moeten worden verwijderen middels endoscopische resectie. In het
algemeen zal het endoscopische resectie materiaal een diagnose van HGD of
vroege kanker vertonen. Vervolgstudies hebben aangetoond dat de kans op de
ontwikkeling van metachrone HGD / EAC in het resterende BE-segment ongeveer 10%
per jaar is. Daarom wordt ablatietherapie geadviseerd voor het resterende
BE-segment. Hetzelfde jaarlijkse progressiepercentage van 10% naar HGD / EAC is
van toepassing op patiënten met een bevestigde diagnose van LGD. Voor deze
categorie suggereren richtlijnen dat ablatietherapie geïndiceerd kan zijn voor
gevallen waarin deze diagnose, behalve bevestigd door een patholoog, ook wordt
gereproduceerd in daaropvolgende endoscopieën. De feitelijke beslissing om het
resterende segment te verwijderen na endoscopische resectie van HGD / EAC of om
profylactisch te ablateren voor LGD, is patient afhankelijk, waarbij leeftijd
en comorbiditeit de belangrijke te overwegen factoren zijn.

Follow-up studies na endoscopische resectie van zichtbare afwijkingen met
hooggradige dysplasie (HGD) of adenocarcinoom van de slokdarm (EAC) hebben
aangetoond dat alle metachrone HGD/EAC lesies endoscopisch kunnen worden
behandeld en dat bij de meerderheid van patiënten de diagnose HGD of EAC zich
niet zal herhalen.
Hetzelfde geldt voor profylactische ablatie in het geval van een laaggradige
dysplasie. Bij een significant deel van de patiënten zal er geen progressie
optreden. Sterker nog, bij een aanzienlijk deel van de patiënten zal de bij de
index gestelde diagnose laaggradige dysplasie in vervolg gastroscopieën niet
meer gevonden worden. In de SURF studie kon bij 30% van de bevestigde
laaggradige dysplasie patiënten de diagnose in 4 vervolg endoscopieën gedurende
3 jaar follow-up, niet gereproduceerd worden. Bovendien werd in de SURF studie
geconcludeerd dat alle patiënten met een progressie naar HGD/EAC werden
gediagnosticeerd tijdens een endoscopisch behandelbaar stadium van de ziekte.

Tevens is het van belang te melden dat radiofrequente ablatie (RFA) gepaard kan
gaan met bijwerkingen als slokdarmvernauwingen. De behandeling van
slokdarmvernauwingen behoeft veelvuldige ziekenhuisbezoeken.

Zelfs bij volledige endoscopische behandeling van al het Barrett weefsel van de
slokdarm schrijven richtlijnen voor om patiënten te surveilleren op dezelfde
frequentie als patiënten die niet profylactisch zijn behandeld.
Daarom is het, onder strikte surveillance houden van patiënten met Barrett*s
slokdarm na endoscopische resectie voor zichtbare afwijkingen of voor vlakke
laaggradige dysplasie, een zeer acceptabele behandelingsstrategie die niet
afwijkt van de huidige richtlijnen