"Liquid biopsies" voor hersentumoren

Elk jaar wordt bij ongeveer 1000 mensen in Nederland een hersentumor
vastgesteld. Meer dan de helft van hen heeft een glioblastoom. Helaas hebben
zij een erg slechte prognose: 80% van de patiënten overlijdt binnen 2 jaar.
Andere typen hersentumoren hebben een gunstiger prognose, maar genezing is tot
nu toe niet mogelijk. De behandeling van de patiënt is sterk afhankelijk van
het type hersentumor. Om het type hersentumor te kunnen bepalen, is het nodig
een stukje weefsel van de tumor te onderzoeken. Bij een hersentumor betekent
dit altijd dat er een hersenoperatie nodig is.

Bij een deel van de patiënten met een hersentumor is er profijt te verwachten
van de operatie. Als de tumor voor een groot deel verwijderd kan worden kunnen
eventuele neurologische verschijnselen minder worden, en kan de
levensverwachting verbeteren.
Bij een aanzienlijk deel van de patiënten is het echter niet veilig mogelijk om
een deel van de tumor te verwijderen. Bij hen wordt dan gekozen om een biopsie
te verrichten met als enige reden om weefsel te verkrijgen om een diagnose te
kunnen stellen. Er is bij deze patiënten geen voordeel van de operatie te
verwachten. De operatie brengt zelfs risico*s met zich mee: er kan uitval van
een arm of been ontstaan, of problemen met praten.1-2% van de patiënten
overlijdt zelfs aan de complicaties van een hersenoperatie.

Na diagnose wordt de hersentumor met magnetic resonance imaging (MRI) vervolgd
om de resterende tumormassa te bepalen, de groeisnelheid te onderzoeken en de
agressiviteit van de tumor in te schatten. Een MRI is helaas niet goed in staat
om het verschil te maken tussen tumor (progressie) aan de ene kant, en onrust
door de behandeling (pseudo-progressie) aan de andere kant. Nieuwe
beeldvormende technieken, waaronder advanced MRI technieken en nucleaire
technieken, missen nog de diagnostische accuraatheid om pseudo-progressie en
echte tumor progressie met voldoende zekerheid te kunnen onderscheiden. Ook een
(nog) kleine tumor kan op de MRI worden gemist.

We willen onderzoeken of er bij patiënten met een hersentumor sporen van de
tumor of veranderingen in immuuncellen in het bloed zijn te vinden. Als het
lukt om die in het bloed te vinden, kan misschien uiteindelijk bij een deel van
de patiënten met een hersentumor in de toekomst de juiste diagnose met een
simpele bloedafname worden gesteld. Een biopt (met als enige doel om de
diagnose te stellen, waarvan geen voordeel op overleving op kwaliteit van leven
is te verwachten) zou dan niet meer nodig zijn. Misschien kan een van deze
technieken ook gebruikt worden om groei van de tumor in de gaten te houden, in
plaats van (of als aanvulling op) MRI-scans.

1. Tot nu toe is het niet goed gelukt om sporen van de hersentumor in het bloed
van patiënten te vinden. Door het gebruik van een nieuwe techniek
(high-throughput (methylatie) omics) is dat onlangs wel gelukt. Maar om echt
gebruikt te kunnen gaan worden in de dagelijkse praktijk, moet de techniek nog
verder verbeterd worden. Bij patiënten met darmkanker is een verbeterde
methylatie techniek (Med-Seq) toegepast die heel gevoelig blijkt voor het
vinden van tumor sporen in bloed (circulerend tumor DNA (ctDNA): stukjes DNA,
afkomstig van een tumor, die in de bloedbaan terecht komen) Wij willen nu met
deze zeer gevoelige Med-Seq techniek gaan onderzoeken of we ook bij patiënten
met hersentumoren ctDNA kunnen aantonen in het bloed zowel voor het stellen van
een diagnose als bij het vervolgen van de ziekte.

2. Bij patiënten met multiple sclerosis (MS), een hersenziekte, kun je met
ontstekingscellen (meer specifiek: T-cellen) in het bloed de activiteit van de
hersenziekte voorspellen. Wij willen nu kijken of het aantal en type T-cellen
in het bloed van patiënten met een hersentumor vergelijkbaar is met de T-cellen
in de tumor en of het ook bij hersentumor patiënten de activiteit van de ziekte
kan voorspellen.

Dertig patienten met een radiologisch verdenking op een glioom zullen worden
geincludeerd in deze studie. Voor en na de operatie, en tijdens reguliere
controle momenten zal 30ml extra bloed worden afgenomen bij deze patienten.

1. Med-Seq zal worden gebruikt om ctDNA in serum te identificeren. Hiervoor
zullen *genome-wide* DNA-methylatieprofielen (Med-Seq) worden gemaakt middels
het sequencen van LpnPI-restrictiefragmenten. Med-Seq data zal worden
geïntegreerd met bestaande data van gezonde controles. Bioinformatische analyse
(e.g. Principle Component Analysis, of tSNE, UMAP), logistische regressie en
random forrest) zullen worden gebruikt om de aanwezigheid en het type tumor te
voorspellen.

Vanwege de moeilijkheden bij het detecteren van ctDNA bij hersentumorpatiënten,
willen we beginnen met een vooronderzoek (pilotstudie) bij 30 patiënten met een
hersentumor. We zullen deze data vergelijken met de reeds bestaande data van 29
gezonde controle patiënten. Zo willen we de haalbaarheid te onderzoeken.

2. Bij dezelfde patienten zal op dezelfde momenten ook bloed afgenomen worden
waarin het aantal en het type T-cellen zal worden onderzocht met spectral flow
cytometry. De T-cellen in het bloed worden vergeleken met die in de tumor, en
met de klinische en radiologische gegevens om tumorprogressie vast te stellen.
Ook hier betreft het een pilot studie om e haalbaarheid te onderzoeken.

Bij de patiënten zal 30ml bloed worden afgenomen voor analyse. Dit bloed zal
worden afgenomen op een moment dat zij toch al moeten worden geprikt voor een
(door hun behandelend arts bepaalde) medische reden. Eenmalig (dag van de
operatie) vindt een extra bloedafname (30ml) plaats. Het risico van extra
afname van 30ml bloed is verwaarloosbaar klein.