Een enkelvoudig (voor de beoordelaar) geblindeerd, gerandomiseerd, parallelgroep, monotherapie-onderzoek om de pharmacokinetiek en veiligheid van tralokinumab te evalueren bij kinderen (leeftijd 6 tot <12 jaar) met matige tot ernstige atopische dermatitis

De belangrijkste doelstelling van dit onderzoek is nagaan wat er in het lichaam
met het onderzoeksgeneesmiddel gebeurt en bevestigen dat het veilig is voor
gebruik bij kinderen. Het geneesmiddel dat wordt getest heet tralokinumab. Het
is goedgekeurd in de Europese Unie, het Verenigd Koninkrijk en door de FDA voor
de behandeling van matige tot ernstige atopische dermatitis (ook wel eczeem
genoemd) bij volwassenen.

Tralokinumab is een antilichaam, een soort biologisch geneesmiddel, dat zich
bindt aan een menselijk eiwit met de naam IL-13. IL-13 is betrokken bij de
reactie van het immuunsysteem om te 'vechten' tegen ziekten. Doordat
tralokinumab zich aan IL-13 bindt, kan het middel de symptomen van eczeem
verlichten of wegnemen.
Tralokinumab is al getest in 26 klinische onderzoeken met meer dan 4700
personen die werden blootgesteld aan tralokinumab, waaronder meer dan 300
adolescenten.
Deze proefpersonen waren gezond of hadden eczeem of een andere chronische
ontstekingsziekte.

Primaire doelstelling: het vaststellen van het PK-profiel na meerdere
SC-toedieningen van tralokinumab bij kinderen met matige tot ernstige AD.

Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van meerdere
SC-toedieningen van tralokinumab bij kinderen met matige tot ernstige AD.
- Het evalueren van de werkzaamheid van tralokinumab op de ernst en omvang van
AD, en op door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, bij kinderen met matige
tot ernstige AD.

andere doelstellingen:
- Het evalueren van de werkzaamheid van tralokinumab op de ernst en omvang van
AD, en op door de patiënt gerapporteerde uitkomsten, bij kinderen met matige
tot ernstige AD.

Dit is Een enkelvoudig (voor de beoordelaar) geblindeerd, gerandomiseerd,
parallelgroep, monotherapie-onderzoek om de pharmacokinetiek en veiligheid van
tralokinumab te evalueren bij kinderen (leeftijd 6 tot <12 jaar) met matige tot
ernstige atopische dermatitis onderzoek. De studie zal bestaan **uit een
screeningperiode van 2 tot 6 weken, een initiële behandelingsperiode van 16
weken, een open-label behandelingsperiode van 52 weken, een lange termijn
extensie periode van 106 weken en een veiligheidscontroleperiode van 14 weken.

Screeningsperiode (week -6/-2 tot week 0)
De screeningperiode heeft een duur van 2 tot 6 weken, afhankelijk van de
noodzaak van wash-out. De geschiktheid wordt beoordeeld tijdens het
screeningsbezoek en bij baseline voorafgaand aan de start van de behandeling.

Initiele wash-out periode:
Tijdens de initiële wash-out periode zijn de onderstaande atopische
dermatitisbehandelingen niet toegestaan op de aangegeven tijdstippen
voorafgaand aan de baseline:
Niet toegestaan 4 weken voorafgaand aan de baseline: Gebruik van zonnebanken of
fototherapie, systemische immunosuppressieve/immunomodulerende geneesmiddelen,
systemisch gebruik van corticosteroïden (met uitzondering van topische,
geïnhaleerde of intranasale toediening) en drie of meer bleekbaden gedurende
een week.
Niet toegestaan 2 weken voorafgaand aan de baseline: Topische PDE 4-remmers.
Gedurende de gehele uitwasperiode, tot het begin van de eerste
behandelingsperiode in week 0, is topische behandeling met zowel
corticosteroïden als calcineurineremmers toegestaan.


Initiële behandelingsperiode (week 0 tot week 16)
Ongeveer 28 proefpersonen zullen deelnemen op basis van hun leeftijd bij
baseline (6 tot <12 jaar) om ofwel een lage vaste dosis of een hoge vaste dosis
tralokinumab te krijgen. Er zullen ten minste 24 proefpersonen zijn. Voor elke
proefpersoon bepalen de leeftijd en het gewicht bij aanvang de dosis voor de
gehele duur van het onderzoek.
De lage dosis en de hoge dosis zullen niet noodzakelijk hetzelfde zijn in de 2
cohorten.
Na de screeningsperiode van 2 tot 6 weken wordt elk cohort 1:1 gerandomiseerd
naar een behandelingsperiode van 16 weken. Doses zullen worden toegediend door
middel van subcutane injectie, beginnend met een oplaaddosis tralokinumab,
gevolgd door Q2W- of Q4W-dosering.
Cohort 1 (van 6 tot <12 jaar):
• Tralokinumab lage dosis, 12 proefpersonen.
• Tralokinumab hoge dosis, 12 proefpersonen.
Cohort 2 (van 2 tot <6 jaar):
• Tralokinumab lage dosis, 12 proefpersonen.
• Tralokinumab hoge dosis, 12 proefpersonen.


In de initiële behandelingsperiode (week 0 tot week 16) zijn topische
corticosteroïden en topische calcineurineremmers toegestaan als topische
rescue-behandeling. Als deze ontoereikend worden geacht, zoals hierboven
uiteengezet, is behandeling met systemische corticosteroïden al dan niet
toegestaan als systemische rescue naar goeddunken van de onderzoekers. Het
gebruik van biologische reddingsbehandeling en het gebruik van JAK-remmers en
niet-steroïdale systemische immunosuppressiva (cyclosporine, methotrexaat,
mycofenolaatmofetil, azathioprine enz.) voor de reddingsbehandeling zijn niet
toegestaan.



Open-label behandelingsperiode (week 16 tot week 68)
Na voltooiing van de behandeling in week 16 zullen alle proefpersonen overgaan
op een open-label behandeling met tralokinumab met optionele TCS (Panel 10).
Proefpersonen kunnen naar goeddunken van de onderzoeker, naar goeddunken van de
onderzoeker, TCS en/of TCI van milde tot matige sterkte op de beschadigde huid
gebruiken. Proefpersonen die naar de mening van de proefpersoon, de verzorger
van de proefpersoon of de onderzoeker een onaanvaardbaar behandeleffect van
tralokinumab hebben, kunnen de behandeling op elk moment stopzetten en de
veiligheidscontroleperiode ingaan.

In de open-label behandelingsperiode (week 16 tot week 68) mogen de deelnemers
indien nodig milde tot matige topische corticosteroïden en topische
calcineurine gebruiken, terwijl krachtige topische corticosteroïden zijn
toegestaan als topische rescue-behandeling. Als deze ontoereikend worden
geacht, zoals hierboven uiteengezet, is behandeling met systemische
corticosteroïden toegestaan als systemische reddingsbehandeling naar goeddunken
van de onderzoekers. Het gebruik van biologische reddingsbehandelingen en het
gebruik van JAK-remmers en niet-steroïdale systemische immunosuppressiva
(cyclosporine, methotrexaat, mycophe-nolaat mofetil, azathioprine enz.) als
reddingsbehandeling wordt niet toegestaan.

Lange-termijn extensie periode:
Na week 68 zullen de proefpersonen doorgaan in een verlengingsperiode op lange
termijn tot een algemeen einde van de behandeling op
ongeveer 15 januari-2026. De behandeling zal dezelfde zijn als tijdens de
open-label behandelingsperiode (open-label tralokinumab behandeling
[150 mg Q2W] met optionele TCS). Proefpersonen kunnen lichte tot matig sterke
TCS en/of TCI gebruiken op de huid met laesies, indien nodig naar beoordelen
van de onderzoeker. Proefpersonen die naar de mening van de proefpersoon, de
ouders/verzorgers of de onderzoeker een onaanvaardbaar effect van tralokinumab
op de behandeling hebben, mogen de behandeling op elk moment staken en de
veiligheidsfollow-up periode ingaan. Bezoeken zullen elke 6 weken uitgevoerd.
Bezoeken op locatie zullen worden afgewisseld met telefonische
bezoeken. Tralokinumab zal thuis worden toegediend tussen de bezoeken aan de
locatie in en tralokinumab zal voor dit doel worden verstrekt tijdens de
sitebezoeken.

Veiligheidsfollow-up periode (week 68 tot 82)
Na voltooiing van de behandeling of stopzetting van het proefproduct, zullen
proefpersonen een 14 weken durende off-drug-veiligheidsfollow-upperiode ingaan
voor beoordeling van veiligheid en immunogeniciteit. Tijdens de follow-up mogen
proefpersonen, indien nodig, naar goeddunken van de onderzoeker standaard
AD-zorg krijgen (exclusief biologische behandelingen en JAK-remmers).

Na een veiligheidsfollow-up van 14 weken zonder medicatie (week 68 tot week 82)
mogen de deelnemers topische corticosteroïden van elke potentie gebruiken.
Daarnaast zijn andere topische geneesmiddelen toegestaan die worden gebruikt
voor de behandeling van atopische dermatitis, zoals topische
canlcineurineremmers, JAK-remmers en PDE-4-remmers. Onderstaande atopische
dermati-tisbehandelingen zouden ook opties zijn tijdens de off-drug
veiligheidsfollow-up:
1. 1. gebruik van UVA of UVB, psoralenen + UVA, andere fotherapie, of
zonnebanken
2. 3 of meer bleekbaden per week
3. Systemische corticosteroïden
4. Systemische behandeling voor AD met een immunosuppressief/immunomodulerend
middel (voorbeelden zijn cyclosporine, mycofenolaat mo-fetil, azathioprine,
methotrexaat, en interfer-on-gamma)

Naam van IMP: Tralokinumab Werkzame stof: Doseringsvorm: Spuit/flesjes Concentratie: 150 mg/mL Dosis en wijze van toediening: Doseringsschema voor cohort 1 (6 tot <12 jaar) Dosisniveau Lage dosis Hoge dosis Gewicht subject 17-<40 kg >=40 kg 17-<40 kg >=40 kg Oplaaddosis (bezoek 3/week 0) 300 mg 300 mg 300 mg 600 mg Initiële behandelingsperiode 150 mg Q4W 50 mg Q2W 150 mg Q2W 300 mg Q2W Open-label behandelperiode 150 mg Q2W Lange termijn extensie periode 150 mg Q2W

Met meer dan 4.200 proefpersonen die zijn blootgesteld aan tralokinumab in de
voltooide klinische onderzoeken bij AD en aanvullende onderzochte ziekten,
wordt de baten-risicoverhouding als gunstig beschouwd en ondersteunt deze de
toediening van tralokinumab bij volwassen en adolescente proefpersonen met
matige tot ernstige AD. Bij zowel de volwassen als de adolescente populatie
liet tralokinumab substantiële verbeteringen zien in een aantal AD-relevante
klinische parameters, waaronder verbeteringen in IGA, EASI, SCORAD en POEM. De
hypothese is daarom dat behandeling met tralokinumab zal resulteren in
vergelijkbare verbeteringen bij een jongere populatie, zoals kinderen van 2 tot
<12 jaar.

Op basis van de uitgebreide klinische ervaring is een geruststellend
veiligheidsprofiel van tralokinumab waargenomen. Er zijn geen grote
veiligheidsproblemen vastgesteld en het gebruik van tralokinumab wordt goed
verdragen. Over het algemeen was de totale incidentie van bijwerkingen die voor
tralokinumab werden gemeld vergelijkbaar met die voor placebo in gecontroleerde
klinische onderzoeken en de waargenomen bijwerkingen waren voornamelijk
niet-ernstig en licht of matig van ernst. ADA is gedetecteerd bij slechts
enkele volwassen proefpersonen met AD die tot 1 jaar aan tralokinumab waren
blootgesteld. Nadat een gunstig veiligheids- en werkzaamheidsprofiel bij
volwassenen was aangetoond, is de werkzaamheid en veiligheid van tralokinumab
onderzocht bij een adolescente populatie (leeftijd 12 tot <18 jaar) waarin 276
proefpersonen tralokinumab kregen toegediend. Bij deze jongere populatie bleek
het veiligheidsprofiel vergelijkbaar te zijn met wat eerder is waargenomen bij
de volwassen populatie.

In de huidige proef zullen proefpersonen worden ingedeeld in 1 cohort, waarbij
in eerste instantie blootstellings- en veiligheidsgegevens worden verkregen
voor proefpersonen van 6 tot <12 jaar.

In dit onderzoek zijn passende maatregelen genomen om proefpersonen te
beschermen tegen mogelijke risico's, zoals:
• Uitsluiting van proefpersonen met actieve of vermoede endoparasitaire
infecties, of een hoog risico op endoparasitaire infectie, tenzij klinische en
(indien nodig) laboratoriumbeoordeling actieve infectie vóór randomisatie
hebben uitgesloten; neutralisatie van IL-13 zou theoretisch een verergering van
parasitaire besmetting kunnen veroorzaken, in het bijzonder preventie van
verdrijving van gastro-intestinale wormen (helminthen).
• Uitsluiting van personen met een actieve chronische of acute infectie die
behandeling met systemische antibiotica, antivirale middelen,
antischimmelmiddelen of antiprotozoaire middelen nodig hebben binnen 2 weken
vóór het baselinebezoek.

Al met al worden de risico's die verbonden zijn aan deelname aan deze studie
als laag beschouwd en worden ze tenietgedaan door het voordeel van het mogelijk
kunnen behandelen van kinderen met matige tot ernstige AD met tralokinumab. Het
is aangetoond dat pediatrische patiënten die met dupilumab worden behandeld
betere resultaten hebben dan degenen die niet met dupilumab worden behandeld.
Gezien de vergelijkbare werkingsmechanismen met tralokinumab en dupilumab en de
aangetoonde werkzaamheid van tralokinumab bij volwassen en adolescente
populaties, wordt verwacht dat tralokinumab een vergelijkbaar voordeel biedt
bij pediatrische patiënten als dat waargenomen met dupilumab.