Een dubbel-blind, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studie om te evalueren
de werkzaamheid en veiligheid van MK-7240/ PRA023 bij proefpersonen met systemische
Sclerose geassocieerd met interstitiële longziekte (SSc-ILD)

Prometheus Biosciences een dochter onderneming van Merck & Co.,Inc.
MK-7240/PRA023 ontwikkeld, een gehumaniseerd IgG1 kappa (IgG1N) monoklonaal
antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan menselijke
tumornecrosefactor-achtige cytokine 1A (TL1A). PRA023 bindt aan zowel
membraangebonden als oplosbare vormen van TL1A en blokkeert de binding van TL1A
aan zijn functionele doodsreceptor 3 (DR3).
TL1A is een cytokine dat deel uitmaakt van het tumornecrosefactor (TNF)
superfamilie-eiwit en wordt uitgescheiden door zowel aangeboren en adaptieve
immuuncellen als door endotheelcellen. TL1A komt voor als zowel
membraangebonden als oplosbare vormen (Ferdinand 2018).
TL1A bindt aan DR3 dat voornamelijk wordt gevonden op T-cellen, natural killer
(NK) en NK-T-cellen, aangeboren lymfoïde cellen (ILC) en epitheelcellen
(Valatas 2019). TL1A stimuleert krachtig ontstekingen via Th1-, Th2-, Th9- en
Th17-reacties (Prehn 2007).
Systemische sclerose met diffuse cutane sclerodermie en interstitiële
longziekte (SSc-ILD) wordt gekenmerkt door fibrose en een breed
ontstekingsprofiel (Mirsaeidi 2019). Dit profiel komt overeen met een rol voor
de TL1A en zijn receptor DR3, die bijdragen aan ontsteking en fibrose bij
inflammatoire darmaandoeningen (IBD) (Takedatsu 2008; Hsu 2011). De pleiotrope
effecten van TL1A omvatten veel effecten die direct betrokken zijn bij de
pathogenese van SSc, van directe effecten op fibroblasten tot Th2- en
Th17-immuunresponsen. Naast hun rol bij het aansturen van ontstekingen, zijn
TL1A en DR3 betrokken bij het aansturen van fibrose, onafhankelijk van
ontstekingsmechanismen door directe stimulatie van fibroblasten (Jacob 2020).
TL1A stimuleert ook fibrose door fibroblasten direct te activeren en cytokines
op te heffen, zoals transformerende groeifactor-bèta (TGF-E), wat leidt tot
collageendispositie en fibrose. In fibrotische huid en longen van patiënten met
SSc correleert expressie van TGF-*-gereguleerde genen met ziekteactiviteit, wat
wijst op deze cytokine als mediator van pathogenese (Lafyatis 2014). Hogere
serumwaarden van TGF-* werden ook waargenomen bij SSc-patiënten in vergelijking
met die bij gezonde proefpersonen met een positieve correlatie met de ernst van
de ziekte (bijv. digitale ulcera, uitgebreidere huidfibrose)

Voor meer informatie verwijzen wij u naar achtergrondpagina 27 van het protocol

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509743-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Om de veiligheid en verdraagbaarheid van MK-7240/PRA023 in SSc-ILD te beoordelen
x Om het jaarlijkse veranderingspercentage vanaf baseline in geforceerde vitale
capaciteit (FVC), in ml, van MK-7240/PRA023 versus placebo gedurende 50 weken
te vergelijken


Voor meer informatie verwijzen wij u naar doelstellingen pagina 35 van het
protocol

Dit is een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie die is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van
PRA023 te beoordelen bij proefpersonen met SSc met diffuse huidziekte en ILD.
Dit onderzoek zal worden uitgevoerd onder auspiciën van een DMC.
Het onderzoek heeft 4 perioden (screeningperiode, behandelingsperiode,
open-labelverlenging [OLE]-periode en follow-up [FU]-periode).
Na de screeningsperiode zullen ongeveer 100 in aanmerking komende proefpersonen
op een 1:1-manier worden gerandomiseerd om 1000 mg MK-7240/PRA023 of placebo te
krijgen via intraveneuze (IV) toediening op week
0/Dag 1, gevolgd door 500 mg of placebo IV in Week 2, daarna elke 4 weken (Q4W)
tot Week 46. Randomisatie op Week 0/Dag 1 zal worden gestratificeerd op
aanwezigheid van anti-topoisomerase antilichaam (+/-) en CDx-status (+/-).


Voor meer informatie verwijzen wij u naar onderzoeksopzet pagina 38 van het
protocol

Er is een placebo-arm nodig om een >>beoordeling van de effecten van MK-7240/PRA023 op de snelheid van afname van FVC mogelijk te maken. In deze studie zal de placebo-arm een >>in de handel verkrijgbare 0,9% normale zoutoplossing zijn die lokaal door de onderzoekslocaties zal worden gekocht. Om de huidige praktijk aan te pakken, komen zowel patiënten zonder immunosuppressieve achtergrondtherapie als patiënten met een stabiele achtergrondtherapie met mycofenolaatmofetil (MMF), methotrexaat (MTX), azathioprine of corticosteroïden in aanmerking voor de studie. Rescue-behandeling is toegestaan >>in geval van klinische verslechtering van SSC, hetzij in de longen FVC-afname >= 10% in vergelijking met baseline), in de huid (mRSS-toename van > 25% en > 5 punten in vergelijking met baseline) of in enig ander orgaansysteem (Sectie 4.4.5). Door deze maatregelen te implementeren, wordt het opnemen van een placebo-arm ethisch verantwoord geacht. Patiënten met de zeldzame aandoening SSc-ILD met diffuse huidziekte zullen in deze studie worden opgenomen. Placebo-gecontroleerde gerandomiseerde onderzoeken leveren de meest robuuste resultaten op en worden daarom als de meest geschikte opzet beschouwd, vooral bij zeldzame patiëntenpopulaties, waar meerdere onderzoeken niet mogelijk zijn vanwege een gebrek aan patiënten

vaststellen van medische geschiedenis, gebruik van medicatie en bijwerkingen
-urine verzamelen
-rook geschiedenis/gedrag
-lichamelijk onderzoek
-bloeddruk, lengte gewicht en BMI
-ECG
-vragenlijsten QoL,SSPRO,L-PF,HAQ-DI,UCLA-SCTC

Infuus van PRA023 of placebo 13x poliklinisch in OLE elke 4 weken en elke 12
weken ZH bezoek
longfunctie test (PFT)
bloed afnames
DCLO-beoordeling
PK genetischonderzoek (bloed en speeksel)

Alle geneesmiddelen kunnen effecten veroorzaken die niet gewenst zijn. Pijn op
de injectieplaats
en anafylaxie, uitslag piepende ademhaling en ademhalingsproblemen
duizeligheid en flauwvallen
zwelling rond de mond, keel of ogen een snelle hartslag zweten

U kunt last krijgen van de bijwerkingen of nadelige effecten
U kunt last hebben van de metingen tijdens het onderzoek. Bijvoorbeeld:
bloedafname kan wat pijn doen. Of u kunt daardoor een bloeduitstorting krijgen.