Een fase 2 open-label onderzoek met het doel de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek te evalueren van Sotatercept (MK-7962) bij kinderen van 1 tot 18 jaar met PAH met standaardbehandeling

PAH is van toepassing op een groep ziekten die een progressieve toename van PVR
veroorzaken, wat resulteert in RV-disfunctie en, uiteindelijk, hartfalen en een
vroegtijdige dood. Bij afwezigheid van behandeling bezwijkt de meerderheid van
de patiënten binnen een paar jaar na de diagnose aan hartfalen. Er is momenteel
geen farmacologische behandeling voor PAH. Huidige achtergrondtherapie voor PAH
omvat het verhogen van de bloedstroom door de longvaten via farmacologische
manipulatie van verschillende routes om symptomen te verlichten en de klinische
verergering van de ziekte te vertragen. Er is een onvervulde behoefte aan extra
PAH-therapieën omdat ziekteprogressie ondanks de beschikbare opties bij de
meeste patiënten aanhoudt. Via een nieuw werkingsmechanisme richt sotatercept
zich op een onbalans in activine/GDF- en BMP-routesignalering, wat tot een
nieuw behandelparadigma voor PAH leidt.

Genetische mutaties in de BMPR2 worden geassocieerd met de meeste gevallen van
de familiale vorm van PAH en ongeveer 25% van de gevallen van IPAH. Specifiek
lijkt een aantasting van het aan BMPR2 gerelateerde signaalpad te leiden tot
een ongecontroleerde proliferatie van pulmonale VSMC's, de voornaamste oorzaak
van PAH. Deze gegevens wijzen sterk op een sleutelrol van leden van de TGF-β-
familie in de pathogenese van PAH. Sotatercept blokkeert activine-liganden en
GDF's, kan BMP's verzwakken en de remodellering van pulmonale vaten verbeteren
door de Smad-signalering weer in balans te brengen. Sotatercept bindt zich aan
selecte liganden in de TGF-β superfamilie om hun signalering te onderdrukken en
het evenwicht te herstellen tussen de tegengestelde groeibevorderende
activine/GDF en groeiremmende BMP-paden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-504861-22-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het huidige onderzoek heeft als doel aan te tonen dat Sotatercept veilig en
verdraagbaar is bij pediatrische deelnemers met PAH in combinatie met
PAH-achtergrondtherapieën .

Dit is een fase 2, interventioneel, multicenter, open-label, onderzoek met één
groep onder deelnemers >=1 tot <18 jaar met PAH WHO-groep 1 (gebaseerd op
gedocumenteerde, historische diagnostische RHC). PAH WHO-groep 1 bestaat uit
IPAH, erfelijke PAH, door medicijnen/toxine veroorzaakte PAH, PAH geassocieerd
met CTD, PAH-CHD met shuntsluiting meer dan 6 maanden voor de
screeningsperiode, en PAH geassocieerd met coïncidentele shunt. In aanmerking
komende deelnemers hebben PAH geclassificeerd als WHO-FC I of symptomatische
PAH geclassificeerd als WHO-FC II tot IV.

Vier leeftijdsgebonden cohorten worden achtereenvolgens opgenomen van de oudste
naar de jongste, als volgt:
• Cohort 1: >=12 tot <18 jaar (N=12)
• Cohort 2: >=6 tot <12 jaar (N=12)
• Cohort 3: >=2 tot <6 jaar (N=12)
• Cohort 4: >=1 tot <2 jaar (N=6)
Elke volgende cohort met jongere deelnemers begint pas met het onderzoek als de
veiligheid en PK-gegevens (na 4 doseringsbezoeken) zijn geëvalueerd voor ten
minste de eerste 4 PK-evalueerbare deelnemers (gedefinieerd als deelnemers met
ten minste 1 evalueerbare steekproef na de baseline) in de onmiddellijk
voorafgaande, cohort met oudere deelnemers. De dosis sotatercept voor elke
daaropvolgende jongere cohort kan worden aangepast om soortgelijke
blootstelling te verkrijgen als bij volwassenen, op basis van de beoordeling
van veiligheidsgegevens door het EDMC en PK en veiligheidsgegevens door de
siDMC van de sponsor.

N/A

Voor dit onderzoek zullen patienten worden blootgesteld aan invasieve
procedures zoals het afnemen van bloed, lichamelijk onderzoek, ECG monitoring,
studiemedicatie toediening, ouders of voogden zal gevraagd worden om vragen te
beantwoorden omtrent medicatie en de gezondheidstoestand van hun kind en op
geregelde tijden het ziekenhuis te bezoeken met hun kind voor controle bezoeken
en/of een afsluitend telefonisch contact.

Het kan niet worden gegarandeerd dat deelnemers aan klinische onderzoeken
rechtstreeks baat ondervinden van de behandeling tijdens de deelname, omdat
klinische onderzoeken zijn bedoeld om informatie te verkrijgen over de
veiligheid en werkzaamheid van een experimenteel geneesmiddel. Gegevens uit
klinische onderzoeken bij kinderen zijn echter beperkt.

In het PULSAR-onderzoek ontving meer dan 90% van de deelnemers bij de baseline
een tweevoudige of drievoudige PAH-achtergrondtherapie, gericht op meerdere
bestaande therapeutische paden. De behandeling met sotatercept leidde tot
hemodynamische en functionele verbeteringen bij deze deelnemers, waaronder
degenen die maximale PAH-therapie kregen met combinaties van twee/drie
medicijnen en intraveneuze prostacycline.
De resultaten van PULSAR toonden overtuigend, voorlopig bewijs van de
veiligheid en werkzaamheid van sotatercept bij volwassenen. Omdat de
onderliggende pathobiologie vergelijkbaar is tussen volwassen en pediatrische
patiënten met PAH WHO-groep 1, en omdat de eiwitdoelen die door sotatercept
worden gebonden bij alle mensen identiek zijn, zijn de effecten van sotatercept
bij pediatrische patiënten naar verwachting vergelijkbaar met die bij
volwassenen.