Pragmatische trial over de veiligheid en tolerabiliteit van een geoptimaliseerde dosis rifampicine bij tuberculose patiënten

Elk jaar worden ongeveer 10 miljoen mensen ziek door tuberculose en in 2020
zijn 1.3 mijloen mensen overleden door TB. Dit is de tweede meest dodelijke
infectieziekte (na covid-19) in de wereld, hoewel behandeling goedkoop is en
genezingspercentages hoog zijn. Behandeling voor normaal gevoelige TB bestaat
uit 2 maanden intensieve behandeling met isoniazide, rifampicine, ethambutol en
pyrazinamide, en daarna een continuatiefase van 4 maanden met isoniazide en
rifampicine volgens de richtlijnen. De huidige behandeling voor
normaalgevoelige TB duurt minimaal 6 maanden, wat erg lang is. Het kan leiden
tot bijwerkingen, die de therapietrouw kunnen verlagen. De huidige TB
behandeling is suboptimaal, het leidt tot gunstige uitkomsten in alleen 80% van
de patiënten.

Resistentie tegen de belangrijke eerstelijnsmiddelen rifampicine en isoniazide
is aan het toenemen. Het doel van de WHO "End TB Strategy" is het beëindigen
van de globale TB pandemie in 2035. Dit ambitieuze doel is afhankelijk van het
succes op verschillende gebieden, voor het jaar 2025: vaccins, nieuwe
medicijnen en het optimaliseren van de standaard medicijnen en diagnostiche
testen. Rifampicine, een middel met een welbekende veiligheidsprofiel en
waarover data bekend zijn over werkzaamheid, wordt tegenwoordig sub-optimaal
gedoseerd. De huidige dosis is geselecteerd toen het middel geïntroduceerd werd
in 1970 door financiele redenen, angst voor toxiciteit en omdat de serum
concentraties boven de MIC waren.

Er is aanzienlijk toenemend bewijs dat hogere doses van rifampicine meer
optimaal zijn wat betreft werkzaamheid, het voorkomen van resistentie en ze
worden beter getolereerd dan verwacht. De simpele interventie om de dosis te
verhogen en het induceren van een betere uitkomst, minder resistentie selectie
en een kortere behandeling kan een grote impact hebben, wat kan bijdragen aan
de WHO "End TB strategy".

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509885-39-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het primaire doel is het beschrijven en het vergelijken van de incidentie van
hepatotoxiciteit tussen een groep die de standaardbehandeling krijgt en de
groep waarin 1800 mg rifampicine wordt gegeven bij patiënten met rifampicine
gevoelige TB. We hebben hypotheses geidentificeerd voor non-inferioriteit. De
nulhypothese is dat de experimentele groep (geoptimaliseerde/hoge dosis
rifampicine) meer hepatotoxiciteit laat zien dan de controle groep
(standaardbehandeling). De alternatieve hypothese is dat er geen verschil is in
hepatotoxiciteit tussen de controle groep (standaardbehandeling) en de
experimentele groep (geoptimaliseerde/hoge dosis rifampicine). De experimentele
groep is niet inferieur aan de controle groep.

De secundaire doelen zijn:
- Het vergelijken van alle ongewenste voorvallen in de experimentele groep ten
opzichte van de controle groep.
- Het vergelijken van de uiteindelijke behandelingsuitkomst aan het einde van
de behandeling volgens de WHO definitie van genezing in de experimentele groep
ten opzichte van de controle groep.
- Het vergelijken van de snelheid van kweekomslag in de experimentele groep ten
opzichte van de controle groep.
- Het beschrijven en het vergelijken van de 'steady state' plasma
farmacokinetiek in de experimentele groep ten opzichte van de controle
groep.Dit zal uitgevoerd worden afhankelijk van de beschikbaarheid van
farmacologische analyses.

We zullen de standaardbehandeling vergelijken met de behandeling met een geoptimaliseerde dosis rifampicine: - Experimentele arm met dagelijks 1800 mg rifampicine voor 6 maanden - Controle arm met de dagelijkse standaardbehandeling voor 6 maanden

Dit is een pragmatische trial, die zoveel mogelijk wordt uitgevoerd binnen de
routinezorg, we verwachten daarom dat de deelnemers weinig extra last zullen
ondervinden. De geplande studiebezoeken (week 1, week 2, week 4, week 6, week
8, week 2, week 17, week 22 en week 26) zijn aangepast aan de routinezorg. Lab
bepalingen, waaronder bloedmonsters, moeten 4 keer tijdens de studieperiode
bepaald worden.

De MAMS studie van onze groep liet zien dat een rifampicine dosis van 35 mg/kg
per dag veilig was voor een duur van 12 weken. Hogere doses tot 40 mg
rifampicine/kg werden goed getolereerd voor een duur van 7 dagen met
monotherapie en 7 dagen met combinatie therapie in de PanACEA HIGHRIF1 studie.
Een hoge dosis van rifampicine was veilig en werd goed getolereerd in patiënten
met ernstige ziekte en/of lage rifampicine plasma concentratie in het begin.
Patiënten kregen geen flu like-syndroom in geen van onze hoge dosis rifampicine
studies en er was ook geen hogere incidentie hepatotoxiciteit in onze studie
met pulmonale TB patiënten met hogere doses rifampicine tot 35 mg/kg.