Een fase 1b/2, open-label, dosisescalatie- en dosisexpansieonderzoek van GB5121 bij volwassen patiënten met recidiverend/refractair primair of secundair centraalzenuwstelsellymfoom of primair intraoculair lymfoom, met een open-label fase 2-onderzoek met één dosisniveau van GB5121 bij volwassen patiënten met recidiverend/refractair primair centraalzenuwstelsellymfoom

Fase 1b Dosisverhoging en -uitbreiding:
1. Patiënten moeten minimaal 18 jaar oud zijn bij ondertekening van het
toestemmingsformulier (ICF) voordat wordt gestart met onderzoeksspecifieke
activiteiten/procedures.
2. Patiënten moeten histologisch/cytologisch bevestigd PCNSL, primair
vitreoretinaal lymfoom (PVRL) of een systemisch B-cel lymfoom beperkt tot het
CZS hebben.
3. Alle patiënten moeten recidiverende/refractaire ziekte hebben en moeten alle
mogelijke op het CZS gerichte standaardbehandelingen hebben gekregen of
patiënten voor wie verdere standaardbehandelingen gecontra-indiceerd of
afgewezen zijn.
4. Patiënten moeten met gadolinium aangekleurde MRI- of contrastversterkte
CT-scans verdragen.
5. Bij patiënten met parenchymale laesies moet een baseline beeldvorming worden
uitgevoerd (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT
met contrastmiddel van de hersenen) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmiddel. Alleen bij patiënten met leptomeningeale ziekte moet
CSV-cytologie positief zijn voor lymfoomcellen en/of moeten bevindingen bij
beeldvorming consistent zijn met leptomeningeale ziekte na geïnformeerde
toestemming en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel (afhankelijk
van het oordeel van de onderzoeker).
6. Patiënten met parenchymale laesies moeten meetbare ziekte hebben (ziekte met
ten minste één laesie >= 10 mm gemeten langs de grootste doorsnede) op
beeldvorming (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT
met contrastmiddel van de hersenen) voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksmiddel.
7. Patiënten moeten een lumbaalpunctie verdragen en hier toestemming voor
geven, of bij hen moet eerder een Ommaya-reservoir zijn geplaatst, tenzij
klinisch gecontra-indiceerd.
8. Patiënten moeten zijn hersteld naar <= graad 1 toxiciteit door eerdere
behandeling.
9. Wanneer beschikbaar, moeten patiënten minimaal 3 en maximaal 20
objectglaasjes hebben met niet-gekleurde, formaline-gefixeerde,
paraffine-ingebedde (FFPE) coupes van de initiële weefseldiagnose, bij voorkeur
voorafgaand aan opname in het onderzoek.
10. Patiënten moeten een performancestatus 0, 1, of 2 hebben volgens de Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale .
11. Patiënten moeten een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben zoals
hieronder gedefinieerd. Alle laboratoriumonderzoeken op orgaanfunctie voor de
screening moeten worden uitgevoerd binnen 14 dagen voor aanvang van de
onderzoeksbehandeling.
12. Vrouwelijke patiënten moeten voldoen aan het volgende:
a. Niet zwanger kunnen worden: bewijs voor postmenopauzale status. of
b. Indien een vrouwelijke patiënt wel zwanger kan worden, moet ze een zeer
effectieve anticonceptiemethode toepassen. Vrouwelijke patiënten moeten bereid
zijn een zeer effectieve anticonceptiemethode toe te passen gedurende ten
minste 1 menstruatiecyclus voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, tijdens
GB5121-behandeling en ten minste 30 dagen na de laatste dosis GB5121.
c. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve
zwangerschapstest in serum of urine hebben in de 72 uur vóór de eerste dosis
onderzoeksmiddel.
13. Mannelijke patiënten zonder gehele onthouding en hun partners die zwanger
kunnen worden, moeten 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden toepassen
gedurende de gehele onderzoeksperiode. Zie bijlage 4 (paragraaf 10.4) voor
informatie over anticonceptie. Degenen met een partner die een hormonaal
voorbehoedsmiddel gebruikt, moeten een barrièremethode toepassen (zoals eerder
beschreven).
14. Zowel mannen als vrouwen moeten zich onthouden van sperma- of eiceldonatie
vanaf het tekenen van het toestemmingsformulier tot en met minimaal 30 dagen na
de laatste dosis GB5121 voor vrouwen en 90 dagen voor mannen.
15. Patiënten geven schriftelijk geïnformeerde toestemming voor het onderzoek
waarmee ze toezeggen zich te zullen houden aan de vereisten en beperkingen
vermeld in het ICF en dit protocol.

Fase 2: criteria specifiek voor fase 2, de overige criteria zijn identiek aan
fase1b, criterium 7 is niet van toepassing
2. Patiënten met histologisch/cytologisch bevestigd PCNSL
5. Bij patiënten met parenchymale laesies moet een baseline beeldvorming worden
uitgevoerd (met gadolinium aangekleurde MRI of, indien gecontra-indiceerd, CT
met contrastmiddel van de hersenen) na geïnformeerde toestemming en voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksmiddel. Alleen bij patiënten met leptomeningeale
ziekte moet CSV-cytologie positief zijn voor lymfoomcellen en/of moeten
bevindingen bij beeldvorming consistent zijn met leptomeningeale ziekte na
geïnformeerde toestemming en voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel
(afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker).

Fase 1b Dosisverhoging en -uitbreiding:
1. Patiënten die gelijktijdig andere goedgekeurde antineoplastica of
antineoplastica tijdens de onderzoeksfase gebruiken.
2. Patiënten met een actieve gelijktijdige maligniteit die werkzame behandeling
vereist.
3. Patiënten die allergisch zijn voor bestanddelen van het onderzoeksmiddel
(paragraaf 5.1).
4. Patiënten met een bekende hemorragische diathese (bijv. ziekte van von
Willebrand) of hemofilie.
5. Patiënten die therapeutische anticoagulantia nodig hebben, waaronder twee
plaatjesaggregatieremmers. Patiënten die therapeutische anticoagulantia,
waaronder twee plaatjesaggregatieremmers, hebben gekregen, binnen 5
halfwaardetijden van het anticoagulans, of 14 dagen, afhankelijk van welke
periode het langst is, voor aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die
plaatjesaggregatieremmers nodig hebben, moeten worden besproken met de medisch
monitor van de opdrachtgever.
6. Patiënten met significante afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) bij
screening en actieve en significante cardiovasculaire ziekte, zoals niet onder
controle gebrachte of symptomatische ritmestoornissen, congestief hartfalen,
niet onder controle gebrachte hypertensie, hartklepaandoening, pericarditis of
myocardinfarct in de 6 maanden voorafgaand aan screening.
7. Uitgesloten worden patiënten met een of meer van het volgende:
a. met bij baseline een opvallende verlenging van het QT/QTc-interval (bijv.
herhaald aangetoond QTc-interval > 480 ms [CTCAE-graad 2]) volgens de
QT-correctieformule van Fridericia.
b. met een voorgeschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsades de
Pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang
QT-syndroom).
c. die comedicatie gebruiken die het QT/QTc-interval verlengen (paragraaf 10.6).
8. Patiënten met een bekende geschiedenis van actieve of chronische infectie
met het hepatitis C-virus (HCV) of het hepatitis B-virus (HBV), zoals
vastgesteld met serologisch onderzoek.
9. Patiënten met een bekende geschiedenis van infectie met hiv.
10. Patiënten met een bekende, niet onder controle gebrachte actieve infectie.
11. Patiënten met een geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding in de
6 maanden voorafgaand aan deelname van het onderzoek.
12. Patiënten met een levensbedreigende ziekte, aandoening of disfunctie van
een orgaansysteem die, naar het oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van
de patiënt in gevaar kan brengen of een te hoog risico oplevert voor de
onderzoeksresultaten.
13. Patiënten die geen capsules of tabletten kunnen doorslikken, of met een
ziekte die de maag-darmfunctie en/of de absorptie in de dunne darm aanzienlijk
aantast (inclusief malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm of slecht
onder controle gebrachte inflammatoire darmziekte).
14. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Patiënten die behandeld zijn met chemotherapie, monoklonale antilichamen of
gerichte antikankerbehandeling <= 2 weken of 5 halfwaardetijden voorafgaand aan
het starten van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat langer is, of
patiënten niet hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.
16. Patiënten die behandeld zijn met uitwendige radiotherapie (WBRT, SRS) van
het CZS in de 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
17. Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor eerdere en gelijktijdige
medicatie (paragraaf 5.5.3).
18. Patiënten die eerder een BTK-remmer hebben gekregen. Patiënten die eerder
een BTK-remmer kregen maar om andere redenen dan ziekteprogressie zijn gestopt
met de behandeling, komen wel in aanmerking.
19. Patiënten die behandeld moeten worden met > 8 mg/dag dexamethason of
equivalent.
20. Patiënten die zware systemische chirurgie hebben ondergaan <= 2 weken
voorafgaand aan opname in het onderzoek, of die niet zijn hersteld van de
bijwerkingen van een dergelijke ingreep, of die van plan zijn een operatie te
ondergaan binnen 2 weken van de eerste dosis onderzoeksmiddel.
21. Patiënten die eerder allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan
(autologe stamceltransplantatie is GEEN reden voor exclusie).
22. CAR-T-therapie (chimere antigeenreceptor T-celtherapie) binnen 60 dagen
vóór de eerste dosis GB5121 of lopende behandeling met immunosuppressiva na
CAR-T-therapie op het moment van screening, klinisch significante
graft-versus-host-ziekte (GVHD), of noodzaak voor behandeling met anticytokinen
in verband met toxiciteit door de CAR-T-therapie; restsymptomen van
neurotoxiciteit > graad 1 door de CAR-T-therapie.
23. Patiënten die een levendvirusvaccin toegediend hebben gekregen in de 30
dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmiddel. Voorbeelden van levendvirusvaccins
zijn onder meer: vaccins tegen mazelen, bof, rubella, varicella/zoster
(waterpokken), gele koorts, rabiës, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfus.
Geïnjecteerde vaccins tegen seizoensgriep zijn doorgaans vaccins met
geïnactiveerd virus en zijn toegestaan. Intranasale griepvaccins (bijv.
FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
Goedgekeurde COVID-19-vaccins (met toestemming voor gebruik in noodsituaties
en/of volledige goedkeuring) zijn toegestaan.
24. Patiënten die op dit moment deelnemen of die hebben deelgenomen aan een
onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel of een hulpmiddel in de
onderzoeksfase hebben gebruikt in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis
studiemedicatie.

Fase 2: criteria specifiek voor fase 2, de overige criteria zijn identiek aan
fase1b
1. Patiënten met SCNSL of PVRL.