Een eerste humane studie van 89Zr-DFO-REGN5054 (anti-CD8) positronemissietomografie bij patiënten met solide maligniteiten die worden behandeld met cemiplimab

89Zr-DFO-REGN5054 is een experimenteel traceermiddel (tracer), wat betekent dat
het nog niet is goedgekeurd door een gezondheidsinstantie voor beeldvorming van
tumoren. 89Zr-DFO-REGN5054 wordt onderzocht als een middel voor beeldvorming
van tumoren en zal worden toegediend door middel van een infuus (via een ader).
89Zr-DFO-REGN5054 is een antilichaam dat is gelabeld met zeer kleine
hoeveelheden van een radioactief atoom dat zirkonium -89 (89Zr) heet. 89Zr kan
worden gedetecteerd vanaf buiten het lichaam met positronemissietomografiescans
(PET-scans), met apparaten vergelijkbaar met CT-scanners. 89Zr-DFO-REGN5054
bindt zich aan een stof in het lichaam die CD8 heet en die zich bevindt op
immuuncellen die T-cellen worden genoemd. 89Zr-DFO-REGN5054 kan een beeld
vormen van CD8, dat aanwezig is op T-cellen in tumoren, en kan op deze manier
mogelijk nuttige informatie bieden over welke tumoren waarschijnlijker zullen
reageren op bepaalde nieuwe antikankertherapieën, waarbij de immuuncellen van
het lichaam worden geactiveerd om tumorcellen te doden.
Cemiplimab is een PD-1-antilichaamimmuuncheckpointremmer, die in Europa is
goedgekeurd door het EMA (Europees Geneesmiddelenbureau) voor de behandeling
van een soort huidkanker die metastatisch (uitgezaaid) plaveiselcelcarcinoom
van de huid (cutaneous squamous cell carcinoma, CSCC) wordt genoemd of
plaatselijk gevorderd CSCC voor patiënten die niet kunnen worden behandeld met
een beoogde curatieve operatie of curatieve bestraling. Cemiplimab is niet
goedgekeurd voor de behandeling van andere soorten kanker. Als u een ander
soort kanker hebt dan CSCC wordt de behandeling met cemiplimab daarom nog
steeds als experimenteel beschouwd.

De primaire doelstelling:
Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van 89Zr*DFO*REGN5054 alleen en
in combinatie met cemiplimab.

Secundaire doelstellingen
Voor deel A:
• Karakteriseren van het farmacokinetisch (PK) profiel van de radioactiviteit
van 89Zr DFO REGN5054
• Bepalen van een adequate massadosis en activiteitsdosis van 89Zr-DFO-REGN5054
en optimale postinfuustijd voor beeldvorming
Voor deel A en B:
• Evalueren van het verband tussen CD8-expressie in weefselbiopten (via IHC) en
89Zr*DFO*REGN5054-opname door de tumor in vivo (via PET) en ex vivo (via
autoradiografie)
• Evalueren van de opname van 89Zr*DFO*REGN5054 in tumoren, normale weefsels
die CD8 tot expressie brengen, en bloed

De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Evalueren van het verband tussen het 89Zr-DFO-REGN5054-signaal bij baseline
en tijdens de behandeling met de tumorrespons na cemiplimabbehandeling
• Evalueren van het verband tussen 18F-fluorodesoxyglucose (18F-FDG) en 89Zr
DFO REGN5054-opname in tumorlaesies
• Karakteriseren van het verband tussen het 89Zr-DFO-REGN5054-signaal bij
baseline en tijdens de behandeling en het mRNA en de eiwitbiomarkers van de
tumor
infiltrerende lymfocytendichtheid en effectorfunctie
• Bepalen van de antitumoractiviteit van cemiplimab

Dit is een fase 1-, eerste onderzoek bij mensen (first-in human, FIH) ter
evaluatie van 89Zr-DFO-REGN5054 als beeldvormingsmiddel voor het evalueren van
intratumorale expressie van CD8 op T-cellen bij baseline en in de context van
cemiplimabtherapie.
Het onderzoek bestaat uit 2 delen, deel A en deel B. Deel A is een
dosisbepalings- en veiligheidsonderzoek waarbij proefpersonen een enkele dosis
89Zr-DFO-REGN5054 krijgen, gevolgd door seriële PET-/computertomografie
(CT)-scans gedurende een periode van 7 dagen. In deel A wordt de dosimetrie
geëvalueerd en worden een adequate massadosis 89Zr DFO-REGN5054 en een optimale
postinfuus beeldvormingstijd vastgesteld. In deel B krijgen proefpersonen 2
doses 89Zr-DFO-REGN5054. Het CD8-immunopositronemissietomografie (iPET)-signaal
wordt gemeten na 89Zr DFO REGN5054-infusie met de vastgestelde massadosis en op
een postinfuus beeldvormingstijdstip (beide bepaald in deel A) bij baseline en
na toediening van cemiplimab, voor vergelijking met CD8-IHC en de tumorrespons.
Proefpersonen die deelnemen aan deel A komen niet in aanmerking voor deelname
aan deel B van het onderzoek.
Proefpersonen in zowel deel A als deel B krijgen cemiplimabtherapie na de
eerste 89Zr-DFO-REGN5054-PET-/CT-scan tot bevestigde progressie of gedurende
maximaal 102 weken (~2 jaar) gevolgd door een follow-upperiode van 90 dagen.
De tumorlast zal worden beoordeeld volgens Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors versie 1.1 (RECIST 1.1) en de 'immune-based Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors' (iRECIST) aan het eind van elke behandelingscyclus,
tot en met cyclus 4 en vervolgens om de andere cyclus.
Deel A
Voor deel A zijn er 7 oplopende 89Zr-DFO-REGN5054 massadosiscohorten gepland (2
mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg en 80 mg ), met maximaal 6 proefpersonen
per cohort. Proefpersonen krijgen 89Zr-DFO-REGN5054 op dag 1, gevolgd door 3
PET-/CT-scans in de loop van 1 week (dag 1, 5 en 8). De eerste 2 proefpersonen
in elk massadosiscohort worden in de medische instelling gemonitord gedurende
tenminste 24 uur na het 89Zr DFO REGN5054-infuus. Er zal minimaal 1 week nodig
zijn tussen voltooiing van de eerste 89Zr-DFO-REGN5054-toediening bij de eerste
2 proefpersonen op elk dosisniveau om evaluatie van de acute toxiciteit
mogelijk te maken. Het evalueren van de veiligheid van 89Zr-DFO-REGN5054 zal
doorgaan gedurende ten minste 7 dagen na infusie van het beeldvormingsmiddel
tot de PET-/CT-scan op dag 8, vóór de cemiplimabtherapie. De
cemiplimabbehandeling wordt dan gestart bij een vaste dosis van 350 mg Q3W op
enig moment tot 7 dagen na de laatste 89Zr-DFO-REGN5054-PET-/CT-scan en/of de
optionele biopsie.
Dosisescalatiestrategie
Voor elk massadosiscohort in deel A krijgen eerst 2 proefpersonen
89Zr-DFO-REGN5054 toegediend, met een interval van minimaal 1 week tussen de
toediening aan elk van de proefpersonen .
Na voltooiing van de PET-scan op dag 8 bij de tweede proefpersoon op een
gegeven massadosis vindt er een bijeenkomst plaats ter beoordeling van de
dosisescalatie. Na het doornemen van alle beschikbare gegevens over
beeldvorming, 89Zr-DFO-REGN5054-serum-activiteitsconcentratie, klinische
dosimetrie en veiligheids met betrekking tot deze proefpersonen wordt er een
beslissing genomen over het nemen van 1 van de volgende stappen:
• Uitbreiden van het cohort tot maximaal 6 proefpersonen , op basis van
adequate veiligheid en adequate bloedpool-serum-89Zr-DFO-REGN5054-activiteit en
opname in normale weefsels die CD8 tot expressie brengen (milt).
• Verhogen naar het volgende massadosiscohort, op basis van adequate veiligheid
maar inadequate serum-89Zr-DFO-REGN5054 -activiteitsconcentratie en
opname in normale weefsels die CD8 tot expressie brengen (milt) en/of opname in
tumoren.
• Doorgaan met het volgende massadosiscohort met een lagere massadosis,
gebaseerd op inadequate opname in normale weefsels die CD8 tot expressie
brengen (milt,
merg) en/of opname in tumoren, maar adequate
serum-89ZrDFOREGN5054-activiteitsconcentratie. Deze lagere massadosis zal het
mogelijk maken om
potentiële competitie van ongelabeld antilichaam te evalueren, wat leidt tot
demping van het iPET-signaal bij hogere massadoses.
Na voltooiing van de toediening van elk cohort (tot 6 proefpersonen) vindt er
een bijeenkomst plaats ter beoordeling van de dosisescalatie om alle
beschikbare veiligheids- en beeldvormingsgegevens te beoordelen om te beslissen
over één van de volgende stappen:
• Verhogen tot het volgende massadosiscohort,
• Deel A afsluiten en doorgaan met deel B, op basis van om het even welk
gegeven cohort van maximaal 6 proefpersonen met adequate serum-89Zr-DFO-REGN5054
activiteitsconcentratie, opname in normale weefsels die CD8 tot expressie
brengen, en/of opname in tumoren op het optimale tijdstip na infusie.
In het geval dat 1 of meer ongewenste voorvallen van speciaal belang ('adverse
events of special interest, AESI's) optreden of ernstige ongewenste voorvallen
(serious adverse events, SAE's) die naar het inzicht van de uitvoerder verband
houden met 89Zr*DFO*REGN5054, wordt het onderzoek opgeschort voor
veiligheidsbeoordeling in een bijeenkomst ter beoordeling van de
dosisescalatie, gevolgd door een beslissing om 1 van de volgende stappen te
nemen:
• Het onderzoek hervatten zoals gepland indien door de verrichter is bepaald en
door deze commissie is bevestigd dat het onwaarschijnlijk is dat de
AESI's/SAE's van de index
verband houden met 89Zr*DFO*REGN5054.
• Het huidige cohort uitbreiden tot maximaal 6 proefpersonen voor verdere
veiligheidsevaluatie.
• Het onderzoek beëindigen.
Daarnaast zal het optreden van 1 of meer AESI's/SAE's, die naar het inzicht van
de uitvoerder verband houden met 89Zr*DFO*REGN5054, een herziening in gang
zetten van de veiligheidsgegevens door de Regeneron Safety Oversight Committee
(RSOC)
Deel B
Proefpersonen in deel B zullen tweemaal beeldvorming ondergaan met
gebruikmaking van de veilige en goed verdragen dosis 89Zr DFO-REGN5054 en de
optimale postinfuus beeldvormingstijd die zijn bepaald in deel A. Proefpersonen
krijgen een 89Zr-DFO-REGN5054-infuus op dag 1, gevolgd door een PET-/CT-scan op
het optimale postinfuus beeldvormingstijdstip. Na de PET-/CT-scan en vóór het
begin van de cemiplimabtherapie wordt er een verplichte tumorbiopsie
uitgevoerd. Op enig moment tot 7 dagen na de eerste PET-/CT-scan wordt
cemiplimab toegediend bij een vaste dosis van 350 mg Q3W. Ongeveer 4 weken
(maximaal 8 weken) na de eerste dosis cemiplimab wordt er een tweede dosis 89Zr
DFO REGN5054 toegediend en wordt er een volgende PET-/CT-scan uitgevoerd.
Daarnaast kan er een biopsie van de tumor (optioneel) worden uitgevoerd na deze
PET-/CT-scan.

In deel A wordt 89Zr>DFO>REGN5054 intraveneus (i.v.) toegediend bij een enkele massadosis van 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg of 80 mg. In deel B krijgen proefpersonen 89Zr-DFO-REGN5054 toegediend bij de vastgestelde massadosis die in deel A is bepaald. Cemiplimab wordt i.v. toegediend in een dosis van 350 mg om de 3 weken (Q3W)

Rekening houdend met de in het protocol genomen maatregelen om de belangrijkste
risico's voor proefpersonen tot een minimum te beperken en met het potentieel
voor therapeutisch nut is de evaluatie van cemiplimab bij proefpersonen met
gevorderde of metastatische solide CD8-tumoren gerechtvaardigd.
89Zr-DFO-REGN5054 is een radio-immunoconjugaat met positronemissie dat
specifiek is voor humaan CD8 dat wordt ontwikkeld voor immuno-PET-beeldvorming.
89Zr-DFO-REGN5054 is nog niet aan mensen toegediend. Er zijn daarom nog geen
risico's van klinisch gebruik vastgesteld. De potentiële risico's voor
onderzoeksdeelnemers worden als minimaal beschouwd en er is adequate
risicobeperking die in het protocol wordt beschreven. De bevindingen van
niet-klinische onderzoeken tonen een adequate veiligheidsmarge aan voor het
geplande massadosisbereik van 89Zr-DFO-REGN5054 bij mensen. De
stralingsblootstelling zal naar verwachting vergelijkbaar zijn met die van
andere immuno-PET-tracers. Alles bij elkaar genomen rechtvaardigen deze
gegevens het evalueren van 89Zr-DFO-REGN5054 als immuno-PET-middel bij mensen.
Op basis van de momenteel beschikbare veiligheidsinformatie voor cemiplimab en
andere anti-PD-1-/PD-L1-antilichamen, de geïdentificeerde risico's en
beperkingsmaatregelen, en de waargenomen preliminaire activiteit van cemiplimab
in solide maligniteiten (waaronder CSCC, NSCLC en cervixcarcinoom), wordt de
baten-risicoverhouding als gunstig beschouwd voor voortgezette klinische
onderzoeken bij deze en andere indicaties.