Fase I/II multicenter open-label onderzoek met DYP688 bij patiënten met een uitgezaaid melanoom van de uvea en andere melanomen met een GNAQ/11 mutatie (studie CDYP688A12101)

Het uveamelanoom is een melanoom van het oog. Het is de meest voorkomende
primaire tumor van het oog bij volwassenen, maar het gaat slechts om 3-5% van
alle melanomen. Ongeveer 50% van de patiënten met een uveamelanoom ontwikkelen
uitzaaiingen in de 15 jaar na de initiële diagnose. Het uveamelanoom
metastaseert vooral naar de lever (95%). Andere locaties zijn longen, bot en
huid (10-20%). De mediane overleving bij gemetastaseerde ziekte 5-19 maanden
(1- jaarsoverleving ongeveer 10-15%).

Er is geen standaardbehandeling en door het gebrek aan beschikbare therapieën
de uitkomst bij gemetastaseerde ziekte erg slecht. Immunotherapie levert bij
melanomen van de huid een belangrijke overlevingswinst, maar het effect op het
ziekteverloop bij het melanoom van het oog is bescheiden.

Zeer recent toonden onderzoeksgegevens met het bispecifieke fusie-eiwit
tebentafusp aan dat een immunotherapie die ontworpen is om T-cellen zich op de
tumorcellen te laten richten, in staat is om bij te dragen tot een
overlevingswinst bij patiënten met een uitgezaaid uveamelanoom.
Mutaties van het GNAQ/11 gen zijn de belangrijkste aanjagers bij het ontstaan
van een uveamelanoom. Een specifieke remming van GNAQ/11 zou dan ook moeten
resulteren in een forse en langdurige anti-tumor activiteit. Melanomen die
gestimuleerd worden door GNAQ/11 mutaties, lijken biologisch te verschillen van
melanomen met BRAF of NRAS mutaties en een lage mutatielast.

DYP688 is een antilichaam-geneesmiddel conjugaat., een nieuw soort biological,
waarbij een antikanker middel aan een antilichaam gebonden is. Het antilichaam
dat deel uitmaakt van DYP688 is ontworpen om zich te binden aan het eiwit
PMEL17, dat aanwezig is op kankercellen met de GNAQ/11 mutatie. Na de binding
met het PMEL17 op kankercellen kan DYP688 het antikankermiddel afgeven.
Gegevens van diermodellen tonen dat DYP688 in potentie een veelbelovende
behandeling is voor patiënten met een uitgezaaid uveamelanoom of een ander
melanoom met GNAQ/11 mutaties.

Deze Fase I/II, First-in-Human studie bestaat uit twee delen:
1. Een dosisescalatie gedeelte (voor patiënten >=18 jaar met een uitgezaaid
uveamelanoom met GNAQ/11 mutatie) naar de maximaal verdraagbare dosering (MTD),
aanbevolen dosering (RD) en een schema voor toekomstige studies als
monotherapie.

2. Een fase II gedeelte (voor patiënten >=12 jaar wereldwijd, in Nederland geldt
>= 18 jaar, met daarnaast ook andere uitgezaaide melanomen met GNAQ/11 mutatie)
naar de anti-tumor activiteit van DYP688 als monotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509451-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair:
Fase I:
• Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en vastleggen van de maximum
tolerated dose (MTD) en/of recommended dose (RD) en het schema voor toekomstige
studies van DYP688 als monotherapie.
Fase II:
• Evalueren van de antitumor activiteit van DYP6888 als monotherapie.
Secundair:
Fase I
• Karakterisering van de PK van DYP688 als monotherapie.
• Evaluatie van de immunogeniciteit van DYP688 als monotherapie.
• Evaluatie van de antitumor activiteit van DYP6888 als monotherapie.
Fase Il:
• Verdere evaluatie van de antitumor activiteit van DYP6888 als monotherapie.
• Evaluatie van de totale overleving van DYP688 als monotherapie.
• Verdere evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van DYP688 als
monotherapie.
• Verdere karakterisering van de PK van DYP688 als monotherapie.
• Bepalen van de immunogeniciteit van DYP688 als monotherapie

Dit is een First in Human, fase I/II, open label, multicenter studie met 1 arm.
In fase I van de studie wordt de veiligheid en verdraagbaarheid in kaart
gebracht van DYP688 bij volwassenen met een MUM en melanomen met een GNAQ/11
mutatie. Na bepaling van de MTD/RD (wat het eerste bepaald is) van DYP688,
wordt in fase Il de antitumor activiteit geëvalueerd en wordt de veiligheid en
verdraagbaarheid en de PK/PO bij de MTD/RD verder geëvalueerd.

Behandeling met DYP688.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Eerste studie bij kinderen
(wereldwijd, dit is in Nederland niet van toepassing).
Belasting:
• Bezoeken: screening, week 1-8 (kuur 1 en 2) en week 1 en 3 van kuur 3 e.v.
• Lichamelijk onderzoek: week 1 en 3 van elke kuur.
• Tanner stagering: in totaal 2 keer.
• Bloedafnames: kuur 1 en 2 3 bezoeken, kuur 3 e.v. 2 bezoeken, 10 tot 73 ml
bloed per keer.
• Zwangerschapstest: maandelijks in bloed (tijdens ziekenhuisbezoek) of in
urine (thuis, indien geen ziekenhuisbezoek).
• ECG: 4 bezoeken tijdens behandelperiode.
• Oogonderzoek: in totaal 5 keer.
• Scan borst, buik, bekken: elke 12 weken.
• Tumorbiopsie 1-2x.

Optioneel:
• Tumorbiopsie: 1x
• Gebruik gegevens en resterend lichaamsmateriaal voor ander onderzoek.