De rol van de centrale hersenklok in de pathofysiologie van insulineresistentie

De wereldwijde incidentie van diabetes mellitus(DM) is 422 miljoen, en neemt
nog toe. Hyperglycemie bij patienten met DM veroorzaakt hoge morbiditeit en
mortaliteit, door de macrovasculaire en microvasculaire complicaties.
Insulineresistentie is een belangrijk pathofysiologisch proces dat bijdraagt
aan het ontstaan van hyperglycemie bij de meeste patienten met DM. De initiele
behandeling voor DM bestaat uit leefstijlinterventies, echter zijn deze
interventies vaak ineffectief in de praktijk, mogelijk omdat er geen rekening
wordt gehouden met het circadiane ritme en het moment waarop maaltijden worden
genuttigd. Verstoring van het circadiane ritme leidt tot insulineresistentie.
De resultaten van dierstudies en humane post-mortem studies van de hersenen
suggereren dat de centrale hersenklok in de anterieure hypothalamus (de
suprachiasmatische nucleus, SCN) een rol speelt in de ontwikkeling van
insulineresistentie. Het is nog onbekend of de SCN ritmes verstoord zijn bij
personen met insulineresistentie. In dit onderzoeksproject zullen we daarom de
SCN activiteit meten van deze populatie door middel van fMRI.
Het circadiane systeem reguleert dagelijkse ritmes van maaltijd intake en
energieverbruik. De SCN genereert een endogeen ritme van ongeveer 24 uur (een
circadiaan ritme) en gebruikt lichtsignalen van de retina om dit ritme te
synchroniseren met de omgeving. Het belangrijkste moleculaire proces dat ten
grondslag ligt aan dit ritme in de centrale en perifere klokken is een
transcriptie-translatie feedback loop.
Circadiane ontregeling wordt gedefinieerd als een verstoorde synchronisatie
tussen de dagelijkse ritmes van licht/donker, vasten/eten, slapen/waken en de
centrale- en perifere klokritmes van het circadiane systeem. Door de dagelijkse
beschikbaarheid van eten en onnatuurlijk licht in onze 24-uurs maatschappij, is
de synchronie tussen de zonnetijd en de dagelijkse maaltijd intake en
lichamelijke activiteit vaak verstoord. Onderzoek heeft aangetoond dat
circadiane verstoring tot insulineresistentie leidt, echter richten de meeste
auteurs zich op de verstoorde perifere klok ritmes. Ter onderbouwing, er is
bewijs gevonden dat er sprake is van verstoorde perifere klokritmes bij
patiënten met insulineresistentie.
De hypothese van dit onderzoek is dat ook de centrale hersenklok een rol speelt
bij de ontwikkeling van insulineresistentie. In knaagdieronderzoek werd reeds
aangetoond dat bij elektrische stimulatie van de SCN er hyperglycemie ontstaat
en dat een laesie van de SCN insulineresistentie veroorzaakt. Onze
onderzoeksgroep toonde in 2019 aan dat AVP en VIP neuronen, die van belang zijn
bij de timekeeping, verminderd zijn bij postmortale patienten met diabetes
mellitus type 2. In lijn met deze bevindingen, is aangetoond dat patienten met
DM2 en DM1 verstoorde slaap-waak patronen hebben. Echter, er is tot op heden
geen onderzoek uitgevoerd naar de in vivo circadiane activiteit van de SCN in
patienten met insulineresistentie. Dit onderzoeksproject zal middels fMRI de
dagelijkse activiteit van de SCN in beeld brengen bij mensen met progressieve
stadia van insulineresistentie.

Primair doel: de dagelijkse activiteit van de SCN bepalen bij 3 groepen
proefpersonen met verschillende stadia van insulineresistentie.
Secundair doel: de dagelijkse activiteit van de perifere klokgenen bepalen in
bucale cellen, bij 3 groepen proefpersonen met verschillende stadia van
insulineresistentie.

Dit is een observationele cohortstudie met een tijdsduur van 2 weken. Bij
proefpersonen in groep 1 (obese personen met een normale insulinegevoeligheid)
en groep 2 (obese mensen met insulineresistentie) zal er nog na 6-maanden en
12-maanden follow-up een nuchter plasma glucose en een nuchter plasma insuline
worden bepaald, om mogelijke correlaties vast te stellen tussen SCN dysfunctie
en de ontwikkeling van insulineresistentie of diabetes mellitus type 2.
De studie zal worden uitgevoerd in het Amsterdam UMC, locatie AMC. Beeldvorming
middels fMRI zal plaatsvinden in het Spinoza Instituut in Amsterdam.

Proefpersonen dienen gedurende 2 weken een een eetdagboek bij te houden met
foto's van het eten, een slaap-waak dagboek bij te houden en een
actigrafiemeter te dragen. Middels deze dagboeken en de actigrafie data wordt
het gemiddelde tijdstip van ontwaken berekend (=Zeitgebertijd 0:00). Na Na
deze twee weken wordt de proefpersoon opgenomen gedurende 24 uur. In deze 24
uur zullen er om de 6 uur 4 fMRI scans gemaakt worden: om Zeitgebertijd (ZT)
2:00, 8:00, 14:00 en 20:00. Binnen deze 24 uur zullen er 4 fMRI scans gemaakt
worden: om ZT 2:00, 8:00, 14:00 en 20:00 uur. Elke scan duurt ongeveer 60
minuten. Buiten de 60-minuten fMRI scans mogen proefpersonen zich aan hun
normale slaap-waak ritme houden. Tevens zal er wangslijmvlies worden verzameld
(op niet-invasieve wijze) om perifere klokgen activiteit te bepalen. Bij
patienten met diabetes type 2 wordt tevens voorafgaand aan elke scan het
capillaire glucose gemeten middels een vingerprik.

Gezien de eenmalige onderbreking van het slaap-waak ritme voor de fMRI om
03:00, dient de proefpersoon ter veiligheid niet deel te nemen aan het verkeer
na de 24-uurs opname.

Er is een kleine kans dat de MRI beelden een afwijking in de hersenen aantonen.
In dat geval zullen de beelden worden beoordeeld door een radioloog van het
Amsterdam UMC, om de afwijking te controleren. Als deze bevestigt dat het een
bevinding is waarvoor medisch behandelen noodzakelijk is, dan wordt deze
informatie aan de proefpersoon gegeven en doorgestuurd naar de huisarts van de
proefpersoon. Deze informatie wordt ook vermeld in het informed consent, dus de
proefpersoon moet hier toestemming voor geven.
Er is een kans dat patiënten tijdens de follow-up glucosemetingen voldoen aan
de diagnose diabetes mellitus. Deze informatie zal worden gedeeld met de
proefpersoon en de huisarts van de proefpersoon. De proefpersoon zal naar de
huisarts worden verwezen voor eventuele (medicamenteuze) behandeling.

Patiënten met diabetes type 2 zullen worden geïnstrueerd om metformine 3 dagen
vóór de fMRI scans tijdelijk te staken. De metformine therapie wordt hervat na
de 24-uurs opname met fMRI scans. In totaal wordt de metformine gedurende 4
dagen gestaakt. Dit kan leiden tot een tijdelijke verhoging van de plasma
glucosespiegels. Op de lange termijn is dit niet schadelijk. Patienten met
diabetes type 2 worden gevraagd om eenmalig een nuchter glucose vingerprik uit
te voeren in de ochtend voorafgaand aan de MRI scans, om de mate van stijging
van het glucosegehalte na het staken van de metformine te bepalen en om
correlatieanalyses uit te voeren met de gestegen glucosegehaltes en de
activiteit van het SCN,

Proefpersonen mogen geen mondkapje dragen terwijl zij gescand worden. Het
dragen van een mondkapje kan het BOLD signaal van de fMRI beïnvloeden. De MRI
operators zullen wel een mondkapje dragen.