Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase-2b-onderzoek met open-label-uitbreiding om de veiligheid en werkzaamheid van GH001 bij patiënten met behandelingsresistente depressie te beoordelen

Major Depressive Disorder (MDD) is een ernstige geestelijke aandoening
gekenmerkt door terugkerende episodes van gevoelens van droefheid, verlies van
interesse en andere verhoogde negatieve emoties die bijna elke dag, het
merendeel van de dag aanwezig zijn. Een samenwerkingsonderzoek gesponsord door
het Amerikaans National Institute of Mental Health heeft aangetoond dat
ongeveer 37% van de patiënten met MDD geen respons bereikt ondanks 2
behandelstappen, een patiëntenpopulatie waarnaar de regelgevende autoriteiten
verwijst als patiënten met TRD. Er zijn slechts 2 farmacologische behandelingen
specifiek goedgekeurd voor de behandeling van TRD: esketamine (Spravato®) en
een combinatie van olanzapine en fluoxetine (Symbyax®). Het laatste is niet
goedgekeurd in EU.
mebufotenin is een psychoactief geneesmiddel van de klasse van de tryptamines,
met een hoge potentie, snelle werking (over het algemeen binnen 30 seconden) en
een korte duur (over het algemeen 5 tot 30 minuten) van de psychedelische
effecten, zonder zichtbare tachyfylaxie (op basis van beoordeling van de
intensiteit van het psychedelisch effect), zelfs na hertoediening op de korte
termijn. Het wordt in veel verschillende bomen en struiken gevonden en ook in
het gif van Bufo alvarius-kikkers .mebufotenin uit natuurlijke of synthetische
bronnen kent een lange geschiedenis van natuurlijk gebruik. Het natuurlijk
vermogen om andere staten van bewustzijn te veroorzaken, vaak beschreven als
*ego-ontbindend*, werd toegepast in spirituele en zelfverkennende contexten.
Als gevolg van het first-pass metabolisme via monoamine-oxidase-A, is
mebufotenin niet oraal actief. Daarom wordt het voor natuurlijk gebruik meestal
geconsumeerd via inhalatie na verdamping.
GH001 is een inhalatieformulering van synthetische mebufotenin voor gebruik met
een verdampingshulpmiddel voor het vormen van een aerosol voor inhalatie. De
opdrachtgever heeft twee fase 1-onderzoeken met GH001 afgerond bij gezonde
vrijwilligers (GH001-HV-101 [n = 22] en GH001-HV-103 [n = 46]) en een fase
1/2-onderzoek met patiënten met TRD (GH001-TRD-102 [n = 16]). In deze
onderzoeken werd geobserveerd dat toediening van GH001 via inhalatie goed werd
verdragen, zonder ernstige bijwerkingen. De werkzaamheid werd beoordeeld in
GH001-TRD-102, waarbij GH001 als een enkelvoudige dosis (12 mg [n = 4] of 18 mg
[n =] of als een IDR van maximaal 3 toenemende dosissen (6 mg, 12 mg en 18 mg
[n = 8]) werd toegediend op één enkele dag. Bij gebruik van de IDR bereikte 7/8
patiënten (87,5%) remissie, gedefinieerd als een MADRS-totaalscore van <= 10 bij
het primaire eindpunt D7 na de GH001-dosering, met een gemiddelde afname in
MADRS ten opzichte van de baseline van -24,4 (P <0.0001), wat numeriek gezien
superieur was aan de uitkomst bereikt met enkelvoudige dosissen van 12 mg en 18
mg GH001 in het deel van het GH001-TRD-102-onderzoek met enkelvoudige dosis,
waarbij 2/4 van de patiënten (50%) en 1/4 van de patiënten (25%) remissie
bereikten (MADRS <= 10) na de dosering op D7, met gemiddelde afnamen in MADRS
ten opzichte van de baseline van respectievelijk -21,0 en -12,5. Deze
werkzaamheidsgegevens bij patiënten met TRD ondersteunen verder onderzoek van
de IDR van GH001 in een gerandomiseerde en gecontroleerde setting met meer
patiënten.

Het bepalen van de werkzaamheid van een geïndividualiseerd doseringsschema
(individualized dosing regimen, IDR) van GH001 voor één enkele dag vergeleken
met placebo, bij het verbeteren van de depressiesymptomen zoals beoordeeld met
MADRS, bij patiënten met behandelingsresistente depressie (treatment-resistant
depression, TRD) aan het einde van het 7 dagen durende dubbelblinde (DB) deel
1.

Dit is een klinisch fase 2b-onderzoek bij patiënten met TRD bestaande uit een
screeningsperiode van 6 weken voorafgaand aan de baseline, een 7 dagen durend
gerandomiseerd, placebogecontroleerd DB deel 1 en een 6 maanden durende OLE met
één groep in deel 2. Alle patiënten stappen op dag (D) 7 van het DB deel 1
direct over van deel 1 naar deel 2.

GH001 is een geïnhaleerde formulering van synthetische 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine (mebufotenin, 5-MeO-DMT) voor gebruik met een verdampingshulpmiddel (het Volcano Medic 2-verdampingssysteem), om een aerosol voor inhalatie te genereren. GH001 wordt geleverd als afzonderlijk verpakt mebufotenin-poeder in injectieflacons en afzonderlijk verpakt absoluut (>=99,5% [volume]) alcoholoplosmiddel voor reconstitutie op de klinische locatie. Het wordt toegediend als een geïndividualiseerd doseringsschema bestaande uit maximaal 3 toenemende doses GH001 (6 mg, 12 mg en 18 mg) op één dag, waarbij de tweede en derde dosis alleen worden toegediend als de patiënt geen intense PsE heeft bereikt. Na reconstitutie wordt de geneesmiddeloplossing met een pipet overgebracht naar een roestvrijstalen vulopening in een aluminium doseringscapsule. De doseringscapsule wordt vervolgens in de vulkamer van een eerste Volcano Medic 2-verdamper geplaatst, om de alcohol op lage temperatuur te verdampen en dit wordt vervolgens overgebracht naar een tweede Volcano Medic 2-verdamper voor het verdampen van de mebufotenin op een hoge temperatuur. De verdampte mebufotenin wordt in een ballon verzameld, die vervolgens van de verdamper wordt losgemaakt. Nadat een mondstuk aan de ballon is bevestigd, kan de mebufotenin-aerosol door de patiënt worden geïnhaleerd. De placebo wordt bereid volgens hetzelfde bereidingsproces met alleen het alcoholoplosmiddel, wat leidt tot een lege doseringscapsule na verdamping van de alcohol bij de eerste verdamping, zodat de placebo in de toedieningsballon na overdracht naar de tweede verdamper uitsluitend uit lucht bestaat. Tijdens het DB deel 1 wordt een blinderingszak over de ballon geplaatst om de inhoud van de ballon te verbergen

Zie sectie 4.4 van de protocol