Een fase I-III onderzoek in meerdere centra ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van verschillende behandelingen in cohorten proefpersonen die zijn geselecteerd op basis van biomarkerstatus met lokaal gevorderde, niet operatief te verwijderen niet kleincellige longkanker in stadium III

Het toewijzen van behandelingen die zich specifiek richten op oncogene driver
mutaties is de hoeksteen van precisie-oncologie. Oncogene driver mutaties
spelen een cruciale rol bij de ontwikkeling en het onderhoud van kanker en dit
is wat hen onderscheidt van passenger-mutaties.

Vooruitgang in de identificatie van oncogene mutaties en chromosomale
herschikkingen heeft nieuwe mogelijkheden geboden om gerichte therapeutische
middelen te ontwikkelen voor de behandeling van gevorderde en gemetastaseerde
NSCLC. Receptortyrosinekinasen (RTK's) zijn belangrijke regulerende
signaleringseiwitten die de groei en metastase van kankercellen regelen. In de
afgelopen twee decennia zijn verschillende tyrosinekinaseremmers die zich
richten op RTK's ontworpen om zich te richten op de afwijkende
downstreamactiviteit van oncogene drivermutaties. Dergelijke moleculen hebben
gunstige baten-risicoprofielen in vergelijking met die van traditionele
cytotoxische chemotherapie. Het toewijzen van rationele behandelingen op basis
van de aanwezigheid (of afwezigheid) van voorspellende oncologische biomarkers
is nu een hoeksteen in de klinische behandeling van patiënten met gevorderde of
gemetastaseerde NSCLC. Meerdere gerichte therapieën zijn wereldwijd goedgekeurd
voor gemetastaseerde ziekte, waaronder alectinib voor ALK-positieve NSCLC,
entrectinib voor ROS1-positieve NSCLC en pralsetinib voor RET- fusie-positieve
NSCLC.

Als gevolg van de beschikbaarheid van goedgekeurde doelgerichte therapieën
beveelt het NCCN brede moleculaire profilering aan bij patiënten met
gemetastaseerde NSCLC. Evenzo bevelen de ESMO-richtlijnen ook moleculaire
testen aan om specifieke behandelingsrespons-voorspellende biomarkers te
identificeren bij gevorderde NSCLC.
Naarmate behandelingsopties vorderen voor vroeg stadium naar lokaal gevorderde
NSCLC, wordt verwacht dat moleculaire tests in de toekomst niet beperkt zullen
blijven tot patiënten met gevorderde of gemetastaseerde ziekte, en zullen
uitbreiden naar eerdere stadia van NSCLC.

Het gebruik van platformonderzoeken blijkt een efficiënt middel voor het
evalueren van meerdere behandelingsregimes in patiëntenpopulaties met meerdere
biomarker mutaties binnen hezelfde onderzoeksgebied. Deze benadering zorgt voor
een grotere toegang voor de patiënt tot de meest geschikte
onderzoeksbehandelingen die mogelijk gemaakt worden op basis van de
biomarkerstatus van de patiënt. Platformonderzoeken maken de toevoeging van
nieuwe cohorten mogelijk via protocolwijzigingen of het sluiten van individuele
cohorten terwijl het onderzoek aan de gang is. Deze onderzoeken kunnen worden
gewijzigd wanneer er nieuwe mogelijke behandelingen ontstaan voor onderzoek bij
geselecteerde patiënten. Zoals gezegd, zijn er wereldwijd al meerdere gerichte
therapieën goedgekeurd voor gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, en dit
platformonderzoek zal hun evaluatie mogelijk maken in de behandeling van
stadium III niet-reseceerbare ziekte, waarvoor een medische behoefte onvervuld
blijft ondanks recente vorderingen in de behandeling ervan.

Recente goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en
het Europees Geneesmiddelenbureau van durvalumab consolidatietherapie na twee
cycli platinagebaseerde (gelijktijdige) CRT bij patiënten met lokaal
gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III valideert de remming van de
PD-L1-route voor het bereiken van klinisch voordeel.

In het licht van deze validatie, is het evalueren van gerichte therapieën in
stadium III niet-reseceerbare NSCLC bij patiënten met oncogene mutaties
geschikt. Deze benadering is namelijk zeer effectief gebleken bij de
behandeling van gevorderde of gemetastaseerde ziekte en wanneer gebruikt als
adjuvante behandeling.

Zie protocolpagina's 42-45.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503920-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De algemene doelstellingen van dit onderzoek zijn het beoordelen van de
werkzaamheid en veiligheid van meerdere behandelingen bij patiënten met lokaal
gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III die worden geselecteerd op
biomarkerstatus, zoals bepaald door specifieke tests.

Primaire en secundaire werkzaamheidsdoelstelling
Het beoordelen van de werkzaamheid van de onderzoeksbehandeling (alectinib of
entrectinib of pralsetinib) in vergelijking met durvalumab bij de in dit
onderzoek gevraagde patiënten populatie.

Aanvullende secundaire werkzaamheidsdoelstelling
Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de in dit
onderzoek gevraagde patiënten in de onderzoeksbehandelingsgroep in vergelijking
met in de durvalumab-groep.

Verkennende werkzaamheidsdoelstelling
Het beoordelen van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de in dit
onderzoek gevraagde patienten die behandeld worden met de onderzoeksbehandeling
in vergelijking met durvalumab.

Veiligheidsdoelstelling
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de
onderzoeksbehandeling in vergelijking met durvalumab bij de in dit onderzoek
gevraagde patiënten.

Verkennende veiligheidsdoelstelling
Het beoordelen van de verdraagbaarheid van de onderzoeksbehandeling in
vergelijking met durvalumab bij de in dit onderzoek gevraagde patiënten

Verkennende farmacokinetische doelstelling
Voor cohort A1: Het karakteriseren van de farmacokinetiek van het
onderzoeksgeneesmiddel en de belangrijkste metaboliet ervan


Verkennende biomarkerdoelstellingen
Het beoordelen van het voorspellende en prognostische effect(en) en de
farmacodynamiek van verkennende biomarkers in weefsel en bloed, en hun verband
met ziektestatus, resistentiemechanismen en/of respons op het
onderzoeksgeneesmiddel

en
Het beoordelen van de werkzaamheid van het onderzoeksgeneesmiddel in
vergelijking met durvalumab

Verkennende doelstelling m.b.t. gezondheidstoestand
Het evalueren en vergelijken van de gezondheidstoestand van patiënten om
utiliteitsscores te genereren voor gebruik in economische modellen voor
vergoeding

Zie protocol pagina 11-14 en sectie 2, pagina's 47-48

Onderzoek BO42777 is een fase I-III, wereldwijd, multicenter onderzoek met
meerdere cohorten ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van
verschillende behandelingen bij patiënten die zijn geselecteerd op basis van
biomarkerstatus, met lokaal gevorderde, niet-reseceerbare NSCLC in stadium III.
Deze populatie is gebaseerd op de versie 8 van het NSCLC-stadiëringssysteem van
de American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control
(AJCC/UICC) (Amin et al. 2017).
Patiënten met tumoren met een in aanmerking komende biomarker, worden gescreend
voor mogelijke deelname aan het betreffende cohort van dit onderzoek.

Dit platformonderzoek maakt gebruik van een flexibel biomarkerscreeningproces,
waarbij de geschiktheid van biomarkers wordt bepaald door:
- Centrale weefselgebaseerde biomarkertests in het door de sponsor aangewezen
centrale laboratorium dat wordt gebruikt in onderzoek BX43361 (het Master
Screeningonderzoek), of
- Beschikbare resultaten van een door de sponsor vooraf goedgekeurde lokale op
weefsel gebaseerde test

Met uitzondering van weefselmonsters die al zijn verstrekt in onderzoek
BX43361, zijn alle patiënten die zijn gescreend voor onderzoek BO42777
verplicht om pre-cCRT/sCRT tumorweefsel en bloed te verstrekken voor centrale
moleculaire tests en/of aanvullende onderzoeksgerelateerde biomarkeranalyses.
Patiënten die in aanmerking komen voor het onderzoek worden toegewezen aan het
juiste cohort op basis van hun tumorbiomarkerstatus en worden ingeschreven als
ze voldoen aan de aanvullende cohortspecifieke geschiktheidscriteria. Als meer
dan één cohortspecifieke biomarker wordt geïdentificeerd, wordt de prioriteit
voor cohorttoewijzing als volgt bepaald volgens de minder prevalente biomarker:
- ALK herschikking (~4%-5%): Cohort A1 (alectinib)
Verplichte biomarkermonsters zijn nodig om verkennende prognostische en/of
voorspellende biomarkers te beoordelen, waaronder, maar niet beperkt tot
biomarkers gerelateerd aan driver-oncogene signalering, NSCLC pathogenese en
biologische respons op het onderzoeksgeneesmiddel.

Behandeling, tenzij anders aangegeven, zal doorgaan tot ziekteprogressie
(volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1 [RECIST
v1.1]), onaanvaardbare toxiciteit, beslissing van de patiënt of arts om te
stoppen, maximale duur van de onderzoeksbehandeling of overlijden, afhankelijk
van wat zich het eerst voordoet. Als een patiënt de behandeling stopzet
voorafgaand aan ziekteprogressie (om een bijwerking of andere redenen), zullen
tumorbeoordelingen doorgaan zoals gespecificeerd in de cohortspecifieke bijlage
tot ziekteprogressie, overlijden, intrekking van toestemming of afsluiting van
het onderzoek door de sponsor, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Informatie over geblindeerde onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) wordt
verstrekt in de cohortspecifieke bijlagen van het protocol en de BICR-charter,
indien van toepassing.

Na voltooiing of voortijdige stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beginnen patiënten met de
vervolgfase na de behandeling van het onderzoek. De follow-up na de
behandeling, inclusief daaropvolgende antikankerbehandelingen en beoordeling
van de overlevingsstatus, zal voor elke patiënt doorgaan tot overlijden,
verlies voor follow-up, intrekking van toestemming uit het onderzoek, of
afsluiting van het onderzoek of cohort, afhankelijk van wat zich het eerst
voordoet.

Zie protocol sectie 3 pagina's 48-51.

Patiënten krijgen dagelijks orale capsules Alectinib, Entrectinib en Pralsetinib of krijgen de standaardbehandeling met Durvalumab. De maximale behandelingsduur voor Alectinib, Entrectinib en Pralsetinib is 3 jaar en voor durvalumab 1 jaar. Patiënten ondergaan de volgende aanvullende interventies: - tumorbeoordelingen bij de screening, om de 8 weken gedurende de eerste 48 weken na de start van de behandeling en daarna om de 12 weken tot bevestigde door de onderzoeker beoordeelde radiografische ziekteprogressie volgens RECIST v1.1, intrekking van toestemming, beëindiging van een individueel onderzoekscohort door de sponsor of overlijden, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. - bloedafname voor veiligheid, biomarkers en PK - tumorweefselmonstername: bij de screening (indien nog niet beschikbaar) en op het moment van bevestigde radiografische ziekteprogressie. Daarnaast kan optionele tumorweefselmonstername worden uitgevoerd op elk moment voorafgaand aan bevestigde radiografische ziekteprogressie voor bepaling van ziekteprogressie (indien klinisch haalbaar) Zie sectie 4.5 van het protocol en het cohortspecifieke activiteitenschema in bijlage 12, 13 en 14.

Definitieve platinabevattende chemotherapie is curatief in zijn intentie.
Desondanks overlijdt de meerderheid van de patiënten uiteindelijk aan hun
ziekte, met recente schattingen van 5 jaar overleving in deze populatie,
variërend van 13% tot 36%.
Gepersonaliseerde benaderingen van de behandeling van NSCLC hebben succes
aangetoond in de gevorderde/gemetastaseerde setting. Hoewel de klinische
werkzaamheidsgegevens van tyrosinekinaseremmers (tyrosine kinase inhibitors,
TKI's) in stadium III NSCLC momenteel beperkt zijn met klinische onderzoeken
die momenteel lopen (zoals osimertinib in EGFRm stadium III NSCLC
[NCT03521154]), is reeds aangetoond dat TKI's klinisch voordeel kunnen bieden
in andere vroeg stadium NSCLC-onderzoeken.

Dit platform onderzoeks, in combinatie met biomarkerscreening, biedt een middel
om patiënten te identificeren en klinische werkzaamheids- en
veiligheidsgegevens te genereren ter ondersteuning van de selectie van een
behandeling voor stadium III, niet-reseceerbare NSCLC. Met de zorgvuldige
selectie van patiënten op biomarkerstatus en evaluatie van mogelijke
experimentele behandelingen waarvan verwacht wordt dat ze het meeste voordeel
bieden (behandelingseffect), wordt verwacht dat dit een tegenwicht biedt aan
eventuele risico's van het onderzoek, met een gunstig voordeel-risico voor het
onderzoek. Deze innovatieve middelen zullen efficiëntere ontwikkeling van
nieuwe behandelingen in de door biomarkers gedefinieerde populaties mogelijk
maken, waardoor meer
patiënten toegang krijgen tot gunstige therapeutische opties. De opzet van het
onderzoek biedt de onderzoeker de mogelijkheid om bepaalde onderzoeksbezoeken
uit te voeren (inclusief veiligheidsbeoordelingen) met gebruik van een
zorgverlener die bij de patiënt thuis of op een andere geschikte locatie komt.
De risico's in verband met de (geselecteerde) thuisbezoeken zijn naar
verwachting vergelijkbaar met die van kliniekbezoeken, terwijl de belasting
voor patiënten die voor alle bezoeken naar de kliniek moeten reizen wordt
verminderd.
De opzet van het onderzoek omvat cohortspecifieke inclusie- en exclusiecriteria
om de veiligheid van de patiënt te waarborgen op basis van de specifieke
risico's in verband met de experimentele geneesmiddelen (IMP's). Het protocol
bevatte ook toepasselijke vereisten voor veiligheidsmonitoring en -beheer van
de IMP's van belang, waaronder een onafhankelijke Monitoringcommissie (iDMC).
Deze criteria zijn ontworpen om de veiligheid van patiënten te verbeteren en de
beoordeling van voordeel-risico op cohortbasis mogelijk te maken.

Gezien het bovenstaande is het algemene baten-risicoprofiel van het platform
onderzoeksontwerp positief.

Zie protocol paragraaf 1.4.2 Beoordeling van voordelen/risico van het onderzoek
pagina 45-46