*Voorkomen van obstipatie als gevolg van gebruik van morfine-achtige pijnstillers bij patiënten met pijn bij gevorderde kanker*

Meer dan 70% van de patie*nten met uitgezaaide kanker heeft pijn die vaak moet
worden behandeld met opioi*den (morfine-achtige middelen) (Teunissen 2007).
Obstipatie is hierbij een vaak voorkomende bijwerking (59%) (Davies 2021).
Opioi*de-gei*nduceerde obstipatie (OIC) heeft een significant negatief effect
op de kwaliteit van leven van patie*nten, vanwege fysieke problemen, psychische
problemen en sociale gevolgen (Bell 2009, Christensen 2017, Davies 2021,
Dhingra 2013, Penning-van Beest 2010). Het heeft gevolgen die varie*ren van
dagelijks ongemak met sociale onzekerheid en beperkingen tot een
darmafsluiting. Het leidt tot beperkingen in de eigen regie, een verminderde
kwaliteit van leven en een risico op noodzaak tot meer zorg, waaronder
ziekenhuisopname. Standaard laxeermiddelen worden aanbevolen om OIC te
voorkomen, hoewel er weinig bewijs is om dit te ondersteunen (Farmer 2019). Er
zijn slechts twee gerandomiseerde onderzoeken geweest met laxeermiddelen bij
symptomatische OIC (Freedman 1999, Hawley 2020). Freedman (1999) voerde een
dubbelblind gerandomiseerd onderzoek uit bij 57 opioi*de afhankelijke mannen en
vrouwen met OIC die methadon kregen, waarbij macrogol/elektrolyten werden
vergeleken met lactulose en een placebo. Macrogol/elektrolyten en lactulose
produceerden meer "niet-harde" ontlasting dan de placebo (P<0,01) en baseline
(P <0,003). Er was geen statistisch significant verschil tussen
macrogol/elektrolyten en lactulose. Macrogol/elektrolyten produceerden de meest
losse ontlasting (P<0,0001) vergeleken met baseline, terwijl lactulose de
meeste bijwerkingen had. Hawley (2020) vergeleek macrogol/elektrolyten met
sennosiden bij 70 kankerpatie*nten (van wie 42 de eerste behandeling
voltooiden) die risico liepen of al OIC hadden in een gerandomiseerde,
dubbel-blinde, dubbel-placebo gecontroleerde cross-over studie. Ze vond zwak
bewijs dat macrogol/elektrolyten superieur waren aan sennosiden in termen van
meer dagen met een bevredigende stoelgang gedurende drie weken behandeling. Een
recent review vond een matig voordeel voor osmotische of stimulerende
laxeermiddelen voor patie*nten met kanker en symptomatische OIC (Ginex 2020).
Magnesiumhydroxide is geregistreerd als antipepticum, maar wordt ook gebruikt
als laxeermiddel (maar niet geregistreerd voor deze indicatie). In het verleden
en in eerdere onderzoeken werd magnesiumoxide gebruikt. Aangezien
magnesiumoxide in de maag wordt omgezet in magnesiumhydroxide, worden deze
geneesmiddelen als hetzelfde beschouwd. Momenteel wordt in Nederland alleen
magnesiumhydroxide voorgeschreven. Er zijn geen onderzoeken gedaan naar
magnesium (hydr)oxide bij symptomatische OIC. Er zijn geen gerandomiseerde
onderzoeken gedaan naar preventie van OIC door magnesium(hydr)oxide. Twee
prospectieve niet-gerandomiseerde onderzoeken vergeleken de prevalentie van OIC
na 14 dagen met of zonder profylactische laxeermiddelen (meestal
magnesiumoxide): 48% versus 65% (Tokoro 2019, prospectief onderzoek) en 34%
versus 55% (Ishihara 2012). Zo zal ongeveer 60% van de patie*nten die met
opioi*den beginnen en geen laxeermiddelen gebruiken, obstipatie ontwikkelen en
40% niet. Nederlandse richtlijnen over pijn bij kankerpatie*nten (2019,
www.pallialine.nl) en obstipatie bij palliatieve zorgpatie*nten (2010,
www.pallialine.nl) bevelen ofwel macrogol/elektrolyten ofwel magnesiumhydroxide
aan als eerstelijns laxerende behandeling om OIC te voorkomen. De richtlijn
obstipatie bij palliatieve zorgpatie*nten wordt momenteel herzien. Het
voorlopige advies van de conceptrichtlijn is ongewijzigd. Op basis van twee
gerandomiseerde onderzoeken (Freeman 1999, Hawley 2020 ) is dus bewezen dat
macrogol/elektrolyten effectief zijn bij symptomatische OIC en het is voor deze
indicatie geregistreerd. Het is echter niet bewezen effectief te zijn voor de
preventie van OIC en is niet expliciet geregistreerd voor deze indicatie.
Vanwege de smaak wordt het door patie*nten soms als onaangenaam ervaren. Voor
magnesiumoxide zijn retrospectieve gegevens beschikbaar (Ishihara 2012, Tokoro
2019), die suggereren dat het OIC kan voorkomen en daarnaast heeft het een
neutrale smaak. Hoewel het ook wordt aanbevolen door de richtlijn, is het niet
geregistreerd voor de behandeling of preventie van obstipatie. Om het advies
van de richtlijn te ondersteunen en aan te tonen dat een keuze mogelijk is, is
het belangrijk om aan te tonen dat magnesiumhydroxide niet onderdoet voor
macrogol/elektrolyten en daarnaast ook bijwerkingen en verdraagbaarheid te
vergelijken.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509462-38-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: Bij patie*nten met gevorderde kanker, die beginnen met
opioi*den voor pijn: • Het aantonen van non-inferioriteit van
magnesiumhydroxide aan macrogol/elektrolyten bij de preventie van OIC,
gebaseerd op het percentage patie*nten zonder obstipatie (BFI-score <30) na 14
dagen behandeling. Secundaire doelstellingen: Bij patie*nten met gevorderde
kanker, die beginnen met opioi*den voor pijn: • Het vergelijken van
magnesiumhydroxide met macrogol/elektrolyten met betrekking tot de Rome
IV-criteria na 14 dagen behandeling; • Het vergelijken van magnesiumhydroxide
met macrogol/elektrolyten wat betreft kwaliteit van leven (gemeten met de EQ5D)
na 14 dagen behandeling; • Het vergelijken van magnesiumhydroxide met
macrogol/elektrolyten met betrekking tot bijwerkingen en patie*nttevredenheid
met het laxeermiddel na 14 dagen behandeling; • Het vergelijken van
magnesiumhydroxide met macrogol/elektrolyten met betrekking tot verschil in
pijnscore tussen de laxerende behandelingen na 14 dagen behandeling; • Het
vergelijken van magnesiumhydroxide met macrogol/elektrolyten met betrekking tot
kosteneffectiviteit; • Het voorspellen van non-responders op geslacht,
leeftijd, BMI, plaats van kanker, plaats van metastasen en medicijngebruik.

Een gerandomiseerde, open-label studie gedurende 14 dagen (dag 1-14). Na
geïnformeerde toestemming (maximaal een dag na de start van de opioïde) zal
randomisatie (lokaal), gestratificeerd per centrum, worden uitgevoerd tussen
macrogol/elektrolyten en magnesiumhydroxide.
Patiënten met gevorderde kanker die starten met opioïden voor pijn zullen
worden opgenomen vanuit de afdelingen medische oncologie, longziekten en
radiotherapie van zowel academische als niet-academische ziekenhuizen in
Nederland.
Deze studie wordt beschouwd als een trial met een lage interventie volgens de
verordening van de Europese Unie nr. 536/2014 van het Europees Parlement en de
Raad van de Europese Unie
(https://ec.europa.eu/health/sites/default/files/files/eudralex/vol-1/reg_2014_5
36/reg_2014_536_en.pdf).

Randomisatie tussen macrogol/elektrolyten of magnesiumhydroxide ter voorkoming van OIC bij aanvang van de behandeling met opioïden gedurende een behandelperiode van 14 dagen. Macrogol/elektrolyten wordt gestart met een dosis van 1 sachet eenmaal daags en magnesiumhydroxide met een dosis van 724 mg driemaal daags, beide oraal. Macrogol/elektrolyten wordt beschouwd als de standaardbehandeling (gebruikelijke zorg) waarmee magnesiumhydroxide wordt vergeleken. De dosis macrogol/elektrolyten en magnesiumhydroxide kan tijdens de onderzoeksperiode worden verlaagd of verhoogd tot respectievelijk 2 sachets per dag en 1448 mg driemaal daags. De laxans kan tijdens de onderzoeksperiode ook gestaakt worden.

De belasting en risico's van het onderzoek zullen naar verwachting minimaal
zijn. De patiënten krijgen dezelfde behandeling als in de reguliere praktijk.
Ze moeten twee keer vragenlijsten invullen, die ongeveer 15 minuten per
vragenlijst in beslag nemen.
OIC heeft een significant negatief effect op de kwaliteit van leven van
patiënten, vanwege fysieke problemen, psychische problemen en sociale gevolgen.
De resultaten van deze studie zullen leiden tot een betere preventie van OIC
bij patiënten met gevorderde kanker die opioïden gebruiken voor pijn, wat leidt
tot een betere kwaliteit van leven. Mogelijk kan het ook leiden tot een betere
pijnbeheersing, aangezien de behandeling met opioïden minder wordt gehinderd
door dosisverlagingen of veranderingen in de pijnbehandeling als gevolg van
obstipatie. Ten slotte kan het leiden tot registratie van magnesiumhydroxide
voor deze indicatie.
Het onderzoek kan alleen met deze patiëntengroepen worden uitgevoerd.