Effecten van N-Acetyl-L-Leucine op de ziekte van Niemann-Pick type C (NPC): Een fase III, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde, cross-over studie

Het doel van deze studie is om aan te tonen dat N-Acetyl-L-Leucine werkzaam is
in het verbeteren van de symptomen, het functioneren en de kwaliteit van leven
tegen de gedefinieerde eindpunten bij patiënten met de ziekte van Niemann-Pick
Type C (NPC) met als doel de baten/risico-balans van het onderzoeksgeneesmiddel
in de voorgestelde klinische setting vast te stellen.
NPC is een zeldzame, progressieve neurodegeneratieve lysosomale
stapelingsziekte. Patienten presenteren zich met de eerste symptomen over het
algemeen op de kinderleeftijd. In het algemeen hebben patiënten met vroeg
ernstige neurologische symptomen, een slechtere prognose, gaan sneller
achteruit en overlijden eerder. NPC komt naar schatting voor bij 1:100.000
levendgeborenen.
Er zijn wereldwijd beperkte en geen curatieve behandelingen goedgekeurd voor
NPC, en geen goedgekeurde behandelingen in de Verenigde Staten. Daarom is er
een grote behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe en meer effectieve therapieën
om deze hardnekkige ziekten te behandelen.
N-Acetyl-L-Leucine is het L-enantiomeer van N-Acetyl-DL-Leucine, een
gemodificeerd aminozuur dat sinds 1957 in Frankrijk verkrijgbaar is onder de
handelsnaam Tanganil® (Pierre Fabre Laboratories) als behandeling voor acute
duizeligheid en is verkrijgbaar als oplossing voor injectie en als tablet.
N-Acetyl-L-Leucine is momenteel nergens ter wereld toegelaten voor de
behandeling van welke aandoening dan ook. De veiligheidsprofielen van zowel
N-Acetyl-DL-Leucine als N-Acetyl-Leucine zijn gekarakteriseerd in zowel
preklinische als klinische studies, waaronder observationele/klinische studies
bij patiënten met NPC.
De ontwikkeling van Acetyl-Leucine voor NPC door de Sponsor (IntraBio Ltd.)
begon met het commercieel beschikbare racemische mengsel, N-acetyl-DL-leucine
("racemaat") In 2015 rapporteerden de medewerkers van IntraBio voor het eerst
in een case-serie bij 12 patiënten met NPC dat N-acetyl-DL-leucine (3 g/dag
gedurende één week, gevolgd door 5 g per dag gedurende drie weken) de symptomen
van NPC aanzienlijk verbeterde. N-acetyl-DL-leucine werd zeer goed verdragen,
en er werden geen bijwerkingen gemeld behalve intermitterende duizeligheid.
Latere cases toonden het neuroprotectieve, ziektemodificerende effect aan van
langdurige behandeling met N-acetyl-DL-Leucine bij 10 patiënten met NPC die
werden behandeld gedurende een gemiddelde duur van 7,7 maanden (maximum 21,2,
minimum 2. 7 maanden) en 13 patiënten met NPC die minimaal een jaar werden
behandeld .Primaire farmacologische studies in cel- en diermodellen van NPC
hebben het nieuwe, multimodale werkingsmechanisme van N-Acetyl-Leucine
rechtstreeks in verband gebracht met zijn symptomatische en neuroprotectieve,
ziekte-modificerende effect. Deze studies hebben ook aangetoond dat het
L-enantiomeer het actieve bestanddeel van het racemaat is dat verantwoordelijk
is voor de neuroprotectieve, ziektemodificerende effecten, en wijzen op
superieure klinische effecten bij onafhankelijk gebruik. IntraBio richt zich
daarom op de ontwikkeling van N-Acetyl-L-Leucine zonder de aanwezigheid van
D-enantiomeer.

Op basis van deze uitgebreide hoeveelheid niet-klinisch en observationeel
klinisch bewijs voerde IntraBio een multinationale, open-label,
rater-geblindeerde Fase II klinische studie uit met IB1001 voor NPC
(IB1001-201). De studie voldeed aan de primaire en belangrijkste secundaire
eindpunten en toonde een statistisch significante en klinisch betekenisvolle
verbetering aan bij pediatrische en volwassen patiënten met NPC. De
belangrijkste bevindingen van de IB1001-201 studie waren: ten eerste,
N-Acetyl-L-Leucine verbeterde de symptomen, met inbegrip van het lopen en de
houding, de functie van de bovenste ledematen, en fijne motoriek, die
verslechterden tijdens de washout na behandeling. Ten tweede, in
overeenstemming met de farmacologische werking, verbeterde N-Acetyl-L-Leucine
de cerebellaire symptomen en het functioneren na 6 weken. Ten derde werd
verbetering van de neurologische status waargenomen in alle demografische
groepen van patiënten (leeftijd, geslacht, leeftijd van begin, ernst van de
ziekte, etc.), waardoor IB1001 als behandeling voor alle NPC patiënten kan
worden gebruikt. Ten vierde blijkt uit de lage frequentie (7 gerelateerde
bijwerkingen bij 4 patiënten van 32 deelnemers) en de voorbijgaande, milde aard
van deze bijwerkingen een gunstig baten-risicoprofiel.

Op basis van deze bevindingen voert IntraBio deze Fase III gerandomiseerde,
placebogecontroleerde, cross-over studie uit om de werkzaamheid en veiligheid
van N-Acetyl-L-Leucine (IB1001) te onderzoeken voor de behandeling van NPC.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-510278-14-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
In alle jurisdicties behalve de Verenigde Staten (VS) is het primaire doel de
werkzaamheid van N-Acetyl-L-Leucine (IB1001) te evalueren op basis van de Scale
for the Assessment and Rating of Ataxia (SARA) voor de chronische behandeling
van NPC.

In de VS is het primaire doel om de werkzaamheid van N-Acetyl-L-Leucine
(IB1001) te evalueren op basis van de gemodificeerde Schaal voor de Beoordeling
en Beoordeling van Ataxie (mSARA) voor de chronische behandeling van NPC.

Let op: de mSARA wordt niet afzonderlijk van de oorspronkelijke SARA-schaal
toegediend, maar omvat eerder een subset van domeinen van de oorspronkelijke
SARA-schaal. Daarom zal de originele SARA bij elk bezoek in alle landen worden
afgenomen.


Secundaire Doelstellingen:
o Het beoordelen van de klinische werkzaamheid van N-Acetyl-L-Leucine op
symptomen, functioneren, en kwaliteit van leven voor patiënten met NPC;
o De veiligheid en verdraagbaarheid evalueren van N-Acetyl-L-Leucine in een
dosis van 4 g/dag bij NPC-patiënten van >= 13 jaar, en in
gewichtsgedifferentieerde doses bij NPC-patiënten van 4 tot 12 jaar

Verkennend doel:
- Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van N-Acetyl-L-Leucine bij
patiënten met NPC

Dit is een multinationale, gerandomiseerde, placebogecontroleerde,
dubbelblinde, cross-over fase III-studie.
Patiënten zullen gedurende drie onderzoeksperioden worden beoordeeld: een
basislijnperiode, de eerste interventieperiode ("Periode I"), en de tweede
interventieperiode ("Periode II").
De patiënten zullen tijdens elke interventieperiode tweemaal worden beoordeeld.
Sectie 7 van het protocol bevat meer gedetailleerde informatie over welke
studiebeoordelingen en procedures zullen worden uitgevoerd voor elke
studieperiode en elk studiebezoek.

Het studiegeneesmiddel is N-Acetyl-L-Leucine (interne ontwikkelingsnaam: IB1001), geformuleerd als 1000 mg korrels voor orale suspensie in een zakje. Chemische naam: 2(S)-(acetylamino)-4-methylpentaanzuur Generische naam: N-Acetyl-L-Leucine Handelsnaam: nog te bepalen Doseringsvorm: N-Acetyl-L-Leucine, 1000 mg korrels voor orale suspensie in zakje Beschrijving: De korrels voor orale suspensie bevatten de volgende hulpstoffen: - Isomalt - Hypromellose - Aardbei smaak Aardbeiensmaak bevat natuurlijke aromastoffen, aromatiserende preparaten en dragertoevoegingen. (maltodextrine (maïs), water, Arabische gom/acaciagom E414, propyleenglycol E1520, ethylalcohol en azijnzuur E260). Het placebo is geformuleerd als korrels voor orale suspensie in een zakje. De korrels voor orale suspensie bevatten de volgende hulpstoffen - Lactose - Microkristallijne cellulose - Isomalt - Hypromellose - Aardbeismaak - Citroenzuur - Denatoniumbenzoaat

N-Acetyl-L-Leucine wordt ontwikkeld voor de behandeling van volwassenen en
kinderen met NPC, een zeldzame en uiteindelijk fatale aandoening die
voornamelijk pediatrische patiënten treft [Vanier, 2010; Utz et al, 2017]. Om
de haalbaarheid van deze trial te verzekeren, werden NPC klinische experts [Dr
Marc Patterson, MD, Mayo Clinic, Professor Pediatric Neurology] en de hoofden
van multinationale NPC patiëntenorganisaties [Dr William Evans, Chairman
Nieman-Pick UK; Joslyn Crowe, Executive Director, National Niemann-Pick Disease
Foundation, Inc.] geraadpleegd en betrokken bij de opzet ervan.

De mate van belasting voor de deelnemers aan het onderzoek wordt bepaald door
de beschrijving van de beoordelingen in hoofdstuk 7.

De gedragstests voor bewijs van werkzaamheid worden routinematig gebruikt bij
de evaluatie van NPC en zijn relatief snel uit te voeren, waarbij de
individuele subtests van de SCAFI zelden meer dan 2 minuten in beslag nemen
voor patiënten met NPC om te voltooien [Bremova et al, 2015]. Wat de secundaire
eindpuntbeoordelingen betreft, duurt het ongeveer 15 minuten om de Scale for
Assessment and Rating of Ataxia (SARA) in te vullen en de Niemann-Pick type C
Clinical Severity Scale (NPC-CSS) ongeveer 45 minuten om in te vullen [Dr. Marc
Patterson, MD, Mayo Clinic, Professor Pediatric Neurology]. Het gebruik van
deze tests werd bepaald samen met vertegenwoordigers van de
patiëntengemeenschap en ouders van patiënten met NPC als zijnde klinisch zinvol
voor de patiënten en families en reflecterend op het vermogen om handelingen
van het dagelijks leven veilig en zeker uit te voeren, terwijl ze
tegelijkertijd niet uitputtend zijn [Dr. William Evans, Voorzitter Nieman-Pick
UK, persoonlijke mededeling; Joslyn Crowe, Uitvoerend Directeur, National
Niemann-Pick Disease Foundation, Inc].

Om het aantal bloedafnames tot een minimum te beperken, zal een spaarzame
PK-bemonstering worden uitgevoerd op dezelfde tijdstippen dat bloed wordt
afgenomen voor de bloedlaboratoriumtesten in het kader van de ouderstudie. Voor
de bloedafname kan een plaatselijke verdoving worden toegepast. De totale
hoeveelheid bloed die per proefpersoon wordt afgenomen tijdens de Parent Study
zal ongeveer 78 mL bedragen (42 mL voor veiligheidsanalyse en 24 mL voor de PK
analyse, 12 mL voor onderzoeksdoeleinden). De patiënten zullen >=15 kg wegen en
het totale bloedvolume zal worden afgenomen in overeenstemming met de maximaal
toelaatbare onderzoeksgerelateerde bloedmonstervolumes die worden vermeld in de
inkomende ethische overwegingen van de EU voor klinische proeven met
geneesmiddelen die worden uitgevoerd met minderjarigen [EudraLex Volume 10,
2017].

Het effect van de interventies zal worden beoordeeld aan de hand van door de
patiënt gerapporteerde uitkomsten (meting van de globale indruk, zie punt
6.1.5, indien haalbaar, en beoordelingen van de levenskwaliteit (EQ-5D-5L en
EQ-5D-Y, zie punt 6.1.3.

De onderzoeker zal de mate van stress voor de patiënten en de risicodrempel
gedurende de hele proef monitoren. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om alle
AEs die zij ervaren aan de onderzoeker te melden en de onderzoeker zal bij elk
bezoek vragen naar het optreden van AEs. Zoals beschreven in punt 11.6 kan het
klinisch onderzoek na passend overleg tussen de betrokken partijen worden
beëindigd als de onderzoeker (of de opdrachtgever of medisch toezichthouder)
kennis krijgt van omstandigheden of voorvallen die wijzen op een mogelijk
gevaar voor de patiënten als het onderzoek wordt voortgezet.

Daarnaast zal, zoals beschreven in punt 11.5, de Data Safety Monitoring Board
(DSMB) in samenwerking met de medische studiebegeleider en/of de opdrachtgever
gedurende de gehele studie regelmatig toezicht houden op de mate van risico. De
DSMB is een multidisciplinaire groep bestaande uit clinici met pediatrische
ervaring en een biostatisticus. De DSMB is opgericht om de belangen van de
deelnemers aan het onderzoek te behartigen door een onafhankelijke beoordeling
van de gegevens over de veiligheid van de patiënten te verstrekken om erop toe
te zien dat de patiënten geen onnodige schade wordt berokkend als gevolg van
hun deelname. De DSMB kan, indien nodig, IntraBio wijzigingen in de uitvoering
van de studies aanbevelen om de veiligheid van de patiënten in de studie en de
goede uitvoering van de studies te verzekeren. De DSMB kan ook aanbevelen de
rekrutering op te schorten of de studie vroegtijdig te beëindigen wegens
onnodige veiligheidsrisico's voor patiënten of eventuele problemen met
betrekking tot de rechten van patiënten. Daartoe ontvangt de DSMB regelmatig
updates over de veiligheid en beoordeelt hij alle veiligheidsgegevens op
regelmatige basis.

Op basis van de aard van het geneesmiddel, de beschikbare niet-klinische en
klinische gegevens voor N-Acetyl-L-Leucine en N-Acetyl-DL-Leucine, het huidige
gebrek aan doeltreffende behandelingen van NPC, en in de context van een op de
markt gebracht racemaat, wordt geconcludeerd dat deze klinische proef een
aanvaardbaar niveau van risico en belasting voor de deelnemers inhoudt