GERANDOMISEERD, PLACEBOGECONTROLEERD FASE 3-ONDERZOEK TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID, VERDRAAGBAARHEID EN WERKZAAMHEID VAN GARETOSMAB BIJ PATIËNTEN MET FIBRODYSPLASIA OSSIFICANS PROGRESSIVA

Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is een zeer zeldzame, ernstig
invaliderende, aangeboren genetische ziekte die wordt gekenmerkt door
progressieve multifocale heterotope ossificatie (HO) van de skeletspieren,
ligamenten, pezen en fascia. Heterotope ossificatie is de abnormale groei van
bot in niet-skeletweefsels. FOP treedt naar schatting op bij ongeveer 1 op de
0,63 tot 1,86 miljoen personen op basis van gediagnosticeerde gevallen
(Liljesthro*m, 2020). Er zijn wereldwijd ongeveer 800 bevestigde gevallen van
FOP. Er is geen etnische, raciale, gender- of geografische predispositie
gemeld. Palovaroteen, een retinoi*nezuurreceptor-gamma (RAR*)-selectieve
agonist, is alleen in Canada goedgekeurd voor de vermindering van HO bij
volwassenen en kinderen >8 jaar voor vrouwen en >10 jaar voor mannen met FOP.
Fibrodysplasia ossificans progressiva wordt veroorzaakt door dominante
missense-mutaties in het intracellulaire domein van activinereceptor type 1A
(ACVR1, ook wel ALK2 genoemd), een bot-morfogenetisch eiwit (BMP) type
I-receptor die tot expressie wordt gebracht in talrijke weefsels in het
lichaam, waaronder skeletspieren en kraakbeen (Huning, 2014). Hoewel FOP wordt
veroorzaakt door verschillende van dergelijke mutaties is het grootste deel van
de FOP-patie*nten drager van de puntmutatie c.617G>A; p.R206H, die arginine (R)
206 verandert in een histidine (H) (Huning, 2014). Een belangrijke doorbraak in
het inzicht in FOP trad op in 2015, toen werd aangetoond dat FOP-veroorzakende
mutaties van ACVR1 deze receptor responsief maken voor activine A en
signaaloverdracht initie*ren via de SMAD 1/5/8-route, vergelijkbaar met wat
wordt verkregen van osteogene BMP's (Hatsell, 2015) (Hino, 2015). Wanneer
activine A zich aan wild-type ACVR1-receptoren bindt, vormt het een complex dat
geen signaaloverdracht uitvoert, en het gevolg is dat activine A de
signaaloverdracht via de BMP-route die wordt gemedieerd door wild-type ACVR1
tegenwerkt(Aykul, 2020) (Hatsell, 2015). De ACVR1[R206H]-variant werd
vervolgens tot expressie gebracht in een voorwaardelijk induceerbaar muismodel
van FOP. Deze muizen ontwikkelden progressieve HO op anatomische locaties die
leken op de locaties die worden gezien bij patie*nten met FOP, als gedetecteerd
door 18F-NaF PET/CT, die actieve HO en volumetrische CT labelde (Hatsell, 2015)
(Upadhyay, 2017). Remming van activine A met het neutraliserende anti-activine
A-antilichaam garetosmab blokkeerde de ontwikkeling van nieuwe HO-laesies en
leidde ook tot stase of partie*le resorptie van bestaande (maar beginnende)
HO-laesies. Deze resultaten wezen op een fundamentele rol voor activine A bij
de initiatie en progressie van HO en dat een anti-activine-A-antilichaam een
nuttige klinische invloed op HO kan bieden bij patie*nten met FOP (Upadhyay,
2017). Recentelijk zijn experimenten bij de ACVR1[R206H] FOP-muizen uitgebreid
tot een andere FOP-veroorzakende ACVR1-variant, R258G. Dit
ACVR1[R258G]-muismodel leidde tot de ontwikkeling van HO die sterke
overeenkomst vertoonde met het ACVR1[R206H]-muismodel, en HO werd ook hier
geremd door garetosmab. Remming van activine A is daarom een veelbelovende
therapeutische aanpak voor het stoppen van HO bij FOP, waar het ontstaat als
gevolg van de meest voorkomende FOP-veroorzakende variant van ACVR1,
ACVR1[R206H], of als gevolg van een van de andere FOP-veroorzakende varianten
van ACVR1 die tot nu toe zijn gemeld. Garetosmab is een volledig humaan
monoklonaal antilichaam (mAb) dat selectief bindt aan activine A, AB en AC,
waardoor hun vermogen tot interactie met hun corresponderende type I receptoren
en blokkeert daardoor de signalering. Garetosmab is onderzocht in 2 voltooide
onderzoeken bij gezonde volwassen proefpersonen. R2477-HV-1525 was een FIH
(first in human), dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met een
enkelvoudige toenemende dosis bij vrouwen die geen kinderen konden krijgen (er
werden 30 gezonde proefpersonen blootgesteld). R2477-1033-HV-1621 was een
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met toenemende
dosis om de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacodynamische (PD) effecten te
beoordelen van garetosmab alleen en in combinatie met trevogrumab (een
antimyostatine mAb) bij gezonde postmenopauzale vrouwen en gezonde volwassen
mannen (er werden 56 gezonde proefpersonen blootgesteld aan garetosmab alleen
of in combinatie met trevogrumab). De resultaten van de onderzoeken bij gezonde
proefpersonen toonden aan dat garetosmab over het algemeen goed werd verdragen,
waarbij geen significante veiligheidsbevindingen werden gezien. Het klinisch
nut van garetosmab voor de behandeling van FOP werd aangetoond in het fase 2-,
dubbelblinde, placebogecontroleerde, 28 weken durende behandelingsonderzoek
(LUMINA-1), gevolgd door 2 open-label perioden. Hoewel garetosmab geen
significant effect had op het geplande primaire eindpunt, totale
laesieactiviteit (meting van een vermindering van de grootte en activiteit van
reeds bestaande HO-laesies), was er sprake van een opvallende vermindering van
het aantal nieuwe HO-laesies als beoordeeld aan de hand van zowel 18F NaF PET
als CT bij volwassen patie*nten met FOP. Deze aanzienlijke en klinisch
significante verminderingen werden grotendeels aangetoond door significante
verlagingen van de incidentie en het volume van nieuwe laesies na 28 weken
behandeling. Bovendien verlaagde garetosmab de incidentie van door de patie*nt
en de onderzoeker gemelde exacerbatie-voorvallen. Resultaten van de open-label
periode gaven aanhoudende werkzaamheid te zien bij langetermijnbehandeling tot
en met week 76. Uit veiligheidsoogpunt waren de meeste tijdens de behandeling
opgetreden ongewenste voorvallen (TEAE's) licht tot matig van ernst.
Infusiereacties waren gelijkmatig verdeeld over de behandelingsgroepen, zonder
ernstige voorvallen. Opvallende verschillen in TEAE's waren epistaxis, acne,
madarose (uitdunning van wimpers of wenkbrauwen) en een combinatie van
huidinfecties, waaronder abcessen, karbunkel, folliculitis en furunkel. Verdere
achtergrondinformatie over het onderzoeksmiddel en het ontwikkelingsprogramma
kunt u vinden in de IB.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508350-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling
De primaire werkzaamheidsdoelstelling van het onderzoek is het beoordelen van
het effect van garetosmab (10 mg/kg) versus placebo op de vorming van nieuwe
HO-laesies vanaf baseline tot week 56, zoals bepaald aan de hand van
lagedosis-CT.
De primaire veiligheidsdoelstelling van het onderzoek is het beoordelen van de
veiligheid en verdraagbaarheid van garetosmab (10 mg/kg, 3 mg /kg) versus
placebo vanaf baseline tot week 56.

Secundaire doelstellingen
Belangrijkste secundaire doelstellingen
De belangrijkste secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Beoordelen van het effect van garetosmab 10 mg/kg versus placebo op het
aantal door de arts beoordeelde exacerbatie-episoden per patiënt tot week 56
• Beoordelen van het effect van garetosmab (3 mg/kg) versus placebo op de
vorming van nieuwe HO-laesies vanaf baseline tot week 56, zoals bepaald aan de
hand van CT
• Beoordelen van het effect van garetosmab 3 mg/kg versus placebo op het aantal
door de arts beoordeelde exacerbatie-episoden per patiënt tot week 56
Secundaire doelstellingen
Bij alle overige secundaire doelstellingen wordt de dosisgroep met 10 mg/kg
vergeleken met de placebogroep en de dosisgroep met 3 mg/kg vergeleken met de
placebogroep in week 28 en week 56, tenzij anders vermeld.
Andere secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het optreden van
door de arts beoordeelde exacerbatie-episoden
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het aantal door de
arts beoordeelde exacerbatie-episoden per patiënt tot week 28
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het optreden van
door de patiënt gemelde exacerbatie-episoden
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het aantal door de
patiënt gemelde exacerbatie-episoden per patiënt
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het deel van de
patiënten met nieuwe HO-laesies zoals bepaald aan de hand van CT
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het volume van
nieuwe HO-laesies zoals bepaald aan de hand van CT
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het aantal nieuwe
HO-laesies per patiënt vanaf baseline tot week 28 zoals bepaald aan de hand van
CT
• Karakteriseren van de concentraties totaal activine A
• Evalueren van de concentraties garetosmab
• Beoordelen van de immunogeniteit van garetosmab
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op de longfunctie
zoals bepaald aan de hand van longfunctietests
• Beoordelen van de klinische uitkomsten (d.w.z. gewrichtsfunctie [CAJIS,
Cumulative Analog Joint Involvement Scale]) bij baseline en in de loop van de
tijd na de eerste dosis garetosmab versus placebo
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op de ziekte-ernst
van de patiënt zoals beoordeeld aan de hand van de PGIS (Patient Global
Impression of Severity)
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op de ziekte-ernst
van de patiënt zoals beoordeeld aan de hand van de PGIC (Patient's Global
Impression of Change)
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op de ziekte-ernst
van de patiënt zoals beoordeeld aan de hand van de CGIC (Clinician's Global
Impression of Change)
• Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van garetosmab na 12
maanden.
Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Beoordelen van het effect van garetosmab versus placebo op het aantal reeds
bestaande HO-laesies die verdwijnen, zoals beoordeeld aan de hand van CT
vergeleken met baseline
• Beoordelen van onder andere biochemische markers van botvorming,
hypertrofisch kraakbeen, ontsteking en activine A-gerelateerde liganden bij
baseline en in de loop van de tijd na de eerste dosis garetosmab
• Beoordelen met behulp van flowcytometrie van de bloedplaatjesfunctie bij
patiënten die zijn behandeld met garetosmab
• Verkennen van verbanden met FOP of behandelingsrespons in een optioneel
genetisch deelonderzoek
• Beoordelen van het effect van garetosmab op longvolume
• Beoordelen van de EuroQol-vragenlijst met 5 dimensies met een schaal van 3
niveaus (EQ-5D-3L) bij baseline en in de loop van de tijd na de eerste dosis
garetosmab versus placebo
• Beoordelen van de kwaliteit van leven bij baseline (via SF-36 [Short-Form
36]) en in de loop van de tijd na de eerste dosis garetosmab versus placebo
• Verkennen van het verband tussen de concentratie garetosmab en de
werkzaamheids- en veiligheidsrespons
• Het effect van garetosmab op de duur van de flare en de ernst van de flare
beoordelen

R2477-FOP-2175 is een fase 3, gerandomiseerde, multinationale studie met
meerdere centra, parallelle groepen en placebogecontroleerd onderzoek naar de
werkzaamheid van garetosmab op de vermindering van heterotope botvorming en
naar de veiligheid, verdraagbaarheid en PK bij FOP-patiënten met actieve ziekte
veroorzaakt door een FOP-veroorzakende variant van ACVR1. Ongeveer 66 patiënten
zullen 1:1:1 worden ingeschreven in de 3 parallelle armen van de studie. De
studie bestaat uit 4 perioden en een veiligheidscontrolebezoek.

Screeningsperiode: 4 weken (van studiedag -28 tot dag -1 [bezoek 1]). Alle
patiënten ondergaan een geïnformeerde toestemmingsprocedure en
screeningprocedures. De screeningsprocedures kunnen op meerdere dagen worden
uitgevoerd.

Dubbelblinde behandelingsperiode (DBTP): 56 weken in duur (van studie
dag 1 [bezoek 2] tot week 56 [bezoek 17]). Alle patiënten worden gerandomiseerd
naar dubbelblinde behandeling met garetosmab 10 mg/kg, garetosmab 3 mg/kg of
placebo.
3 mg/kg of placebo.

Verlengde behandelingsperiode (ETP): 28+ weken in duur (studieweek 56+ [bezoek
17+]) voor diegenen die ervoor kiezen om de dubbelblinde behandeling voort te
zetten. Patiënten die de DBTP voltooien en ervoor kiezen om de dubbelblinde
behandeling te verlengen, gaan door tot de laatste globale patiënt week 84
voltooit.

Observatieperiode: 28+ weken in duur (studieweek 56+ [bezoek 17+]) voor degenen
die ervoor kiezen de dubbelblinde behandeling te staken. Patiënten die de DBTP
voltooien en ervoor kiezen niet langer geblindeerd te zijn en de behandeling te
staken, zullen worden gevolgd om de overleving en eventuele relevante
veiligheidsgebeurtenissen (d.w.z. ernstige bloedingen) sinds het laatste
contact te beoordelen. De observatieperiode zal doorgaan tot de laatste globale
patiënt zijn laatste studiebezoek voltooit. Patiënten worden niet behandeld en
kunnen deelnemen aan andere onderzoeken.

Follow-up veiligheidsbezoek: 30 weken vanaf de laatst toegediende dosis
(studieweek 84+ [bezoek 24+]) voor alle patiënten die een behandeling krijgen,
behalve voor patiënten die ongeblind zijn en met placebo werden behandeld
(placebo behandelde patiënten die op week 56 [bezoek 17] ongeblind werden,
nemen niet deel aan het Follow-Up Safety Visit). Bestaat uit een
veiligheidsfollow-upbezoek 30 weken na de laatste toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel.

Beoordelingen van de werkzaamheid omvatten CT van het hele lichaam voor
HO-laesies, beoordeling van flare-ups, CAJIS, longfunctietests, verandering in
ernst van de ziekte en kwaliteit van leven (EuroQol 5-dimensionale vragenlijst
met een schaal van 3 niveaus [EQ5D-3L] en Short-Form 36 [SF-36]).
De veiligheidsbeoordeling omvat ongewenste voorvallen (AE's), vitale functies,
lichamelijk onderzoek, elektrocardiogrammen (ECG's), serum- en
urinelaboratoriumtests, KNO-onderzoek, stollingsparameters,
bloedplaatjesstroomcytometrie en geschiedenis van de menstruatiecyclus.
Patiënten die hebben deelgenomen aan het fase 2, R2477-FOP-1623 onderzoek
(LUMINA-1) kunnen zich inschrijven als ze voldoen aan de inclusiecriteria en
niet voldoen aan de exclusiecriteria.

Onderzoeksmiddel: In dit onderzoek wordt garetosmab verstrekt als een vloeibaar geneesmiddel dat intraveneus (i.v.) wordt toegediend. Dosis/toedieningsweg/toedieningsschema: Patiënten krijgen ofwel garetosmab i.v. (10 mg/kg) om de 4 weken (Q4W), garetosmab i.v. (3 mg/kg) Q4W, ofwel overeenkomende placebo Q4W. Placebo toedieningsweg/toedieningsschema: De placebo die past bij garetosmab wordt geleverd als een vloeistof zonder het monoklonale antilichaam (of het eiwit).

Het potentiële nut van dit onderzoek en een samenvatting van de veiligheids- en
werkzaamheidsgegevens van LUMINA-1 zijn eerder beschreven in paragraaf 1 en de
IB. Omdat patiënten met FOP lijden aan een ernstige, invaliderende en
uiteindelijk fatale genetische ziekte, wordt voorgesteld dat het potentiële nut
van garetosmab bij het verminderen van HO-activiteit zwaarder weegt dan de
eerder beschreven potentiële risico's.
Er werden vijf sterfgevallen gemeld in de open-label periode van LUMINA-1. De
sponsor heeft deze voorvallen uitgebreid onderzocht, en deze sterfgevallen
leken grotendeels consistent te zijn met veelvoorkomende oorzaken van
overlijden bij patiënten met FOP en met de levensverwachting bij patiënten met
FOP van vergelijkbare leeftijd en met vergelijkbare ziekte-ernst zoals gemeten
aan de hand van de klinische stadiëring van FOP die is ontwikkeld door Pignolo
et al. (Pignolo, 2018). Er werd derhalve geen duidelijk verband met de
behandeling vastgesteld. Aangezien deze sterfgevallen optraden in afwezigheid
van een placebo-groep in de open-label periode van het LUMINA-1-onderzoek, kan
de mogelijkheid van een verband niet worden uitgesloten. Daarom is dit fase
3-onderzoek opgezet om het baten-risicoprofiel van garetosmab bij volwassen
patiënten met FOP verder te evalueren. Dit onderzoek zal een uitgebreide 1 jaar
durende placebo-groep omvatten die gecontroleerde beoordeling van de veiligheid
mogelijk zal maken, terwijl de toevoeging van inclusie-/exclusiecriteria de
populatie zal beperken tot personen met een lagere waarschijnlijkheid van
morbiditeit en mortaliteit als gevolg van de ziekte zelf (d.w.z. lagere CAJIS
en minder invalidering). Ook zal het de sponsor in staat stellen om het verband
van het onderzoeksgeneesmiddel met ongewenste voorvallen beter te bepalen.
Daarnaast zal het ETP de sponsor in staat stellen om het veiligheidsprofiel van
garetosmab op de lange termijn beter te begrijpen.
Specifieke veiligheidsoverwegingen en risicoverlagende strategieën voor het
onderzoek worden in de onderstaande paragrafen beschreven. Deze maatregelen
zullen worden beschreven in het toestemmingsformulier.
Een baten-risicoverklaring met betrekking tot het totale ontwikkelingsprogramma
kunt u vinden in de IB.