Een overkoepelend, gerandomiseerd, fase 1/2 onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van Pembrolizumab samen met Enfortumab Vedotine (EV) in combinatie met onderzoeksmiddelen vegeleken met Pembrolizumab samen met EV als eerstelijns behandeling bij deelnemers met gevorderd urotheelcarcinoom (KEYMAKER-U04): deelonderzoek 04B

1. De deelnemers moeten histologisch gedocumenteerde la/mUC hebben (d.w.z.
kanker van de blaas, het nierbekken, de urineleider of de urinebuis) hebben. De
histologie wordt lokaal bevestigd.
2. Deelnemers moeten een naar het oordeel van de onderzoeker en conform RECIST
1.1 meetbare ziekte hebben.
3. Deelnemers mogen geen eerdere systemische therapie voor la/mUC hebben
gekregen. De volgende therapieën zijn toegestaan in eerdere stadia van de
ziekte (bijv. MIUC; Muscle Invasive Urothelial Cancer; spierinvasief
urotheelcarcinoom):
• Patiënten die neoadjuvante of adjuvante chemotherapie hebben gekregen, kunnen
deelnemen.
• Patiënten die anti-PD 1- of PD L1-therapie kregen in een eerder ziektestadium
(bijv. NMIBC, MIUC) met een progressief/ recidief >12 maanden na voltooiing van
de therapie kunnen deelnemen.
4. Deelnemers moeten een gearchiveerd tumorweefselmonster verstrekken of een
recent afgenomen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie die UC vertoont,
niet eerder is bestraald en geschikt is voor biomarkerevaluatie. Een recent
afgenomen biopsie heeft grote voorkeur, maar is niet noodzakelijk als
gearchiveerd weefsel evalueerbaar is.
5. Deelnemers met AE's als gevolg van eerdere kankerbehandelingen moeten zijn
hersteld zijn tot <= graad 1 of de baseline. Patiënten met hormoongerelateerde
AE's die adequaat worden behandeld met hormoonvervanging of patiënten met
neuropathie < graad 2 komen in aanmerking voor deelname.
6. Deelnemers zijn man of vrouw, >=18 jaar op het moment dat de deelnemer (of
wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) gedocumenteerde geïnformeerde
toestemming voor het onderzoek heeft verstrekt.
7.Voor mannen geldt dat zij tijdens de interventieperiode en gedurende ten
minste 180 dagen na de laatste dosis EV ermee moeten instemmen het volgende te
doen:
• Af te zien van het doneren van sperma
PLUS ofwel:
• Zich te onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als geprefereerde
en gebruikelijke levensstijl (onthouding op een langdurige en aanhoudende
basis) en ermee in te stemmen de onthouding te handhaven
OFWEL
• Anticonceptie te gebruiken, tenzij is bevestigd dat hij azoöspermisch is
(door een vasectomie of secundair aan een andere medische oorzaak,
gedocumenteerd door het personeel van de locatie bij de beoordeling van het
medisch dossier van de deelnemer, het medisch onderzoek of het gesprek over de
medische voorgeschiedenis), zoals in het protocol beschreven.
8. Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is of borstvoeding geeft, en ten minste één van de volgende voorwaarden
van toepassing is:
• Niet vruchtbaar (WOCBP; zie bijlage 5 voor een definitie van WOCBP)
OFWEL
• Vruchtbaar en:
- Gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is volgens protocol.
- Heeft een negatieve zeer gevoelige zwangerschapstest (urine of serum, zoals
vereist door de lokale voorschriften) binnen 24 uur vóór de eerste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
- Onthoudt zich van borstvoeding tijdens de onderzoekbehandelingsperiode en
gedurende ten minste 120 dagen na de onderzoeksbehandeling (voor MK-4280A,
MK-7684A of pembrolizumab) of 180 dagen (EV) na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling.
- De medische voorgeschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele
activiteit zijn door de onderzoeker beoordeeld om het risico van deelneming
door een vrouw met een vroege niet-ontdekte zwangerschap te verminderen.
9. De deelnemer of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger, indien van
toepassing, geeft gedocumenteerde geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
10. Een ECOG performance status van 0 tot 1, beoordeeld binnen 7 dagen
voorafgaand aan de randomisatie.
11.Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 3 van het protocol.

1.Bekende bijkomende maligniteit, behalve als de patiënt een potentieel
curatieve therapie heeft ondergaan zonder aanwijzingen voor een terugkeer van
de ziekte gedurende ten minste 3 jaar na aanvang van de betreffende therapie.
2.Deelnemers met behandelde CNS-metastasen mogen aan het onderzoek deelnemen
als aan alle onderstaande voorwaarden wordt voldaan: a) de CNS-metastasen zijn
klinisch stabiel geweest gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de
screening en de baseline-scans tonen geen bewijs van nieuwe of vergrote
metastasen; b) de deelnemer gebruikt gedurende ten minste 2 weken een stabiele
dosis van <= 10 mg/dag prednison of een equivalent daarvan (indien behandeling
met steroïden nodig is); c) de deelnemer heeft geen leptomeningeale ziekte.
3. Voorafgaande behandeling met een anti-PD 1-, anti-PD L1- of anti-PD
L2-middel, of met een middel gericht tegen een andere stimulerende of remmende
T-celreceptor (bijv. CTLA-4, LAG3, TIGIT, OX-40 of CD137). Deelnemers die
neo-adjuvante of adjuvante anti-PD 1- of PD L1-therapie kregen in een eerder
ziektestadium (bijv. MIUC) met een recidief >12 maanden na voltooiing van de
therapie worden eveneens uitgesloten.
4. Behandeld met hematopoëtische groeifactor zoals G CSF of GM CSF binnen 14
dagen voorafgaand aan de randomisatie.
5.Binnen 3 jaar voorafgaand aan de randomisering behandeld met systemische
antikankertherapie, met inbegrip van onderzoeksmiddelen (waaronder EV of andere
op MMAE gebaseerde ADC's). Uitzondering omvat deelnemers die neoadjuvante of
adjuvante chemotherapie of anti-PD 1/L1-therapie hebben gekregen voor een
eerder ziektestadium (bijv. MIUC).
6. Binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoekbehandeling
behandeld met een levend of levend verzwakt vaccin.
7.Binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling een onderzoeksmiddel
gekregen of een onderzoekshulpmiddel gebruikt.
8.Lopende sensorische of motorische neuropathie graad 2 of hoger.
9.Een diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische
steroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison per dag) of
enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde of topische
steroïden zijn toegestaan als er geen sprake is van een actieve
auto-immuunziekte. Fysiologisch vervangende doses corticosteroïden zijn
toegestaan voor deelnemers met bijnierinsufficiëntie.
10.Ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor mAb (inclusief pembrolizumab)
en/of een van de hulpstoffen daarvan.
11.Bekende ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor een hulpstof in de
geneesmiddelformulering van EV (waaronder histidine, trehalosedihydraat en
polysorbaat 20).
12.Actieve keratitis of cornea ulceratie. Deelnemers met oppervlakkige
keratitis punctata mogen deelnemen als de aandoening naar het oordeel van de
onderzoeker adequaat wordt behandeld.
13. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische
behandeling nodig was, behalve substitutietherapie (bijv. thyroxine, insuline
of fysiologisch corticosteroïd).
14.
14. Een geschiedenis van ongecontroleerde diabetes. Ongecontroleerde diabetes
wordt gedefinieerd als HbA1c >= 8% of HbA1c 7% tot < 8% met bijbehorende
diabetesverschijnselen (polyurie of polydipsie) die niet anderszins worden
verklaard.
15. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden
nodig waren, of een huidige pneumonitis.
16. Een actieve infectie (viraal, bacterieel of door schimmels) die systemische
therapie vereist. De deelnemer kan opnieuw worden gescreend nadat de infectie
is verholpen.
17. Een bekende geschiedenis van HIV-infectie. HIV-tests zijn niet vereist,
tenzij de lokale gezondheidsautoriteiten daartoe verplichten.
18. Hepatitis B (gedefinieerd als HBsAg-reactief) of bekend hepatitis C virus
(gedefinieerd als HCV RNA-kwalitatief) is gedetecteerd.
19. Een voorgeschiedenis van of huidige aanwijzingen voor een aandoening,
therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek kunnen
troebleren of de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het
onderzoek kunnen belemmeren, of wanneer naar de mening van de behandelend
onderzoeker deelname niet in het belang van de deelnemer is.
20. Een bekende psychiatrische stoornis of middelenmisbruik die het vermogen
van de deelnemer om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek zou kunnen
belemmeren.
21.Zware operatie ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van
de onderzoeksbehandeling.
22.Heeft een transplantatie met een allogeen weefsel of niet-hol orgaan gehad.