Een fase III-studie van fianlimab (REGN3767, anti-LAG-3) + cemiplimab versus pembrolizumab bij patiënten met eerder onbehandeld, niet-reseceerbaar, inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom

Uit protocolamendement 1 16feb2022, rubriek 1. Inleiding
1.2. Fase 3-onderzoek, R3767-ONC-2011
Ondanks de recente vooruitgang in de behandeling van niet-reseceerbare of
metastatisch melanoom, reageert een belangrijk deel van de patiënten niet of
vertoont progressie binnen 12 maanden na de behandeling met de huidige
immuun-checkpointremmers of combinatieblokkade. Daarnaast heeft de
combinatieblokkade van CTLA-4 + PD-1 een significante potentie voor toxiciteit,
wat de noodzaak voor aanvullende therapieën met vergelijkbare werkzaamheid maar
met een gunstiger veiligheidsprofiel aantoont. In het licht van de resultaten
van studie CheckMate-067 bestaat er grond voor het onderzoeken van nieuwe
combinaties van immuun-checkpointremmers die op de activiteit van anti-PD-1
middelen voortbouwen maar met een gunstiger veiligheidsprofiel dan de
combinatie ipilimumab-nivolumab.
Voorlopige onderzoeken met fianlimab + cemiplimab in anti-PD-(L)1 naïeve
patiënten met gevorderd melanoom lijken aan te tonen dat deze combinatie in de
eerstelijnsbehandeling meer werkzaam kan zijn dan anti-PD-1 behandeling alleen,
en met een betere tolerantie dan CTLA-4 + PD-1-remmers.
Verdere achtergrondinformatie over het onderzoeksmiddel en
ontwikkelingsprogramma is te vinden in de Investigator's Brochure voor
fianlimab.
Om deze reden is dit fase 3-onderzoek van de combinatie van fianlimab en
cemiplimab versus pembrolizumab bij patiënten met eerder onbehandelde
niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom gepland.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-505772-30-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Uit protocolamendement 3 27jun2022, samenvatting van protocol voor klinisch
onderzoek, pagina 1
Primaire doelstelling
• Aantonen van de superioriteit van fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of
fianlimab 400 mg + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab, zoals gemeten
door progressievrije overleving (PFS).
Secundaire doelstellingen
• Aantonen van de superioriteit van fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of
fianlimab 400 mg + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab, zoals gemeten
door totale overleving (OS).
• Aantonen van de superioriteit in ORR van fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of
fianlimab 400 mg + cemiplimab in vergelijking met pembrolizumab.
• Definiëren van de ORR, PFS en OS met fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of
fianlimab 400 mg + cemiplimab vergeleken met cemiplimab om de bijdrage van elke
component te bepalen.
• Bepalen van de immunogeniciteit van fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of
fianlimab 400 mg en cemiplimab.
• Bepalen van de impact van fianlimab 1600 mg + cemiplimab en/of fianlimab 400
mg + cemiplimab op het lichamelijk functioneren en rolfunctioneren en globale
gezondheidsstatus/kwaliteit van leven, vergeleken met pembrolizumab in
volwassenen
• Definiëren van veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling bij
patiënten van 12 tot < 18 jaar oud.
• Definiëren van ORR, PFS en OS met behandeling van patiënten van 12 tot < 18
jaar oud.
• Onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van fianlimab + cemiplimab
in vergelijking met pembrolizumab en cemiplimab.
• Definiëring van de farmacokinetiek (PK) van behandeling met spaarzame
PK-monsterafname in patiënten van >= 12 jaar oud.

Uit protocolamendement 3 27fjun2022, samenvatting van protocol voor klinisch
onderzoek, pagina 2
Dit is een fase 3-onderzoek van patiënten >= 12 jaar oud met niet-reseceerbaar
lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom die eerder geen systemische
behandeling voor gevorderde ziekte ontvingen.
Voor volwassen en adolescente patiënten zijn er 4 belangrijke groepen in het
onderzoek, dat op gerandomiseerde, dubbelblinde wijze wordt uitgevoerd:
• Groep A: fianlimab (1600 mg om de 3 weken [Q3W], intraveneus, [IV]) +
cemiplimab (350 mg Q3W IV)
• Groep A1: fianlimab (400 mg om de 3 weken [Q3W], intraveneus, [IV]) +
cemiplimab (350 mg Q3W IV)
• Groep B: pembrolizumab (200 mg Q3W IV) + zoutoplossing/dextrose placebo
(placebo)
• Groep C: cemiplimab (350 mg Q3W IV) + zoutoplossing/dextrose placebo (placebo)
In het onderzoek worden in totaal ongeveer 1590 patiënten opgenomen.
• Ongeveer 1230 patiënten worden in het eerste deel van het onderzoek
gerandomiseerd. De eerste 180 gerandomiseerde patiënten worden gebruikt voor
een futiliteitsanalyse die wordt uitgevoerd door de opdrachtgever. Deze 180
patiënten bestaan uit ongeveer 40 patiënten die in een randomisatieverhouding
van 2:1:1 worden ingeschreven (20 voor Groep A en 10 elk voor Groep B en C)
krachtens protocolamendement nr. 1, en ongeveer 140 patiënten (40 elk voor
Groep A, A1 en B en 20 voor Groep C) in een randomisatieverhouding van 2:2:2:1
krachtens protocolamendement 03. De volgende maximaal 1050 patiënten worden
gerandomiseerd in een randomisatieverhouding van 2:2:2:1 (300 patiënten elk
voor Groep A, A1 en B en 150 patiënten voor Groep C). Deze patiënten (de
PFS-populatie) worden gebruikt voor de primaire analyse van het primaire
eindpunt van PFS tussen Groep A en/of A1 versus Groep B. De PFS-populatie wordt
ook gebruikt voor de eindanalyse van een secundair ORR-eindpunt en voor de
bepaling van de bijdrage van componenten aan de combinatie van cemiplimab en
fianlimab in Groep A en/of A1 versus Groep C. .
• De volgende ongeveer 360 extra patiënten worden gerandomiseerd in een
randomisatieverhouding van 1:1:1 (120 patiënten) elk naar Groep A, A1 en B.
Deze patiënten, samen met de PFS-populatie, leiden tot een totaal van 1410
patiënten, met elk 420 in Groep A, A1 en B en 150 in groep C voor OS voor
analyse. De analyse van PFS zoals hierboven beschreven, wordt niet uitgevoerd
totdat deze extra patiënten volledig in het onderzoek zijn opgenomen.
Alle patiënten die aan dit onderzoek meedoen, worden gestratificeerd op basis
van klinisch prognostische indicatoren: volgens hun baseline lactaat
dehydrogenase (LDH) niveau (normaal vs. verhoogd), M stadium (stadium III vs.
M1a-b vs. M1c vs. M1d, volgens de achtste editie van de melanoomclassificatie
van het American Joint Committee on Cancer) en voorgaande blootstelling aan
anti-Programmed Death 1 (PD 1)/Programmed Death Ligand 1 (PD-L1) therapie in de
adjuvante of neoadjuvante setting (ja vs. nee).
Blindering
Het onderzoek wordt voor alle parameters geblindeerd, met uitzondering van een
ongeblindeerde apotheker in elk centrum.
Opheffing van de blindering
Opheffing van de blindering vindt plaats op verzoek van de medische monitor van
Regeneron door de Onderzoeker na bevestiging van ziekteprogressie door de
Blinded Independent Central Review (BICR).
Opheffing van de blindering in noodgevallen door de Onderzoeker is toegestaan
in het geval van een daadwerkelijk medische noodgeval
Patiënten die bevestigde ziekteprogressie hebben, zullen standaardbehandeling
krijgen volgens hun plaatselijke richtlijn en beslissing van de Onderzoeker.

Uit protocolamendement 3 27jun2022, samenvatting van protocol voor klinisch onderzoek, pagina 6-7 Dosis/Toedieningsweg/Toedieningsschema: De combinatie van cemiplimab plus fianlimab, de combinatie van pembrolizumab plus placebo en de combinatie van cemiplimab plus placebo wordt bereid door een ongeblindeerde apotheker in het onderzoekscentrum en wordt aan alle patiënten geblindeerd toegediend. Alle infusies voor volwassenen en adolescenten worden toegediend als een 30 minuten (± 10 minuten) durend IV infuus in een poliklinische setting, om de 3 weken. Cemiplimab Cemiplimab 350 mg Q3W IV is het goedgekeurde regime (LIBTAYO®, cemiplimab) voor behandeling van huidplaveiselcelcarcinoom (CSCC), basaalcelcarcinoom (BCC) en niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Cemiplimab wordt geleverd als een vloeistof in steriele flacons voor eenmalig gebruik. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Fianlimab en Cemiplimab (voor combinatie/co-infusie toediening) Op basis van gegevens over de werkzaamheid en veiligheid uit R3767-ONC-1613, een lopende fase 1-studie, werd de fianlimab 1600 mg Q3W IV dosis met cemiplimab 350 mg Q3W IV aanbevolen als de optimale dosis voor fase 3. De werkzaamheid van fianlimab 400 mg Q3W IV met cemiplimab 350 mg Q3W IV is niet onderzocht, maar wordt toegevoegd omdat die in lijn is met de verwachting om lagere doses in een oncologische setting te overwegen en ook consistent is met de gebruikte doses voor andere anti-LAG-3-antilichamen die worden toegepast in klinische fase 2- en 3-studies bij melanoom en andere vaste tumoren Fianlimab 1600 mg en 400 mg Q3W IV wordt geleverd als een vloeistof in steriele flacons voor eenmalig gebruik. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Fianlimab en cemiplimab worden tegelijkertijd toegediend als een gemengde co-infusie. Pembrolizumab Pembrolizumab 200 mg Q3W IV is een goedgekeurde dosis voor de behandeling van gevorderd en gemetastaseerd melanoom. Voor adolescente patiënten die gerandomiseerd zijn naar Groep B wordt pembrolizumab gedoseerd op basis van hun lichaamsgewicht met 2,0 mg/kg Q3W IV (max. 200 mg). Pembrolizumab wordt bereid voor co-infusie (met zoutoplossing placebo) in de onderzoekscentra als steriele vloeistof. Instructies over dosisbereiding worden verstrekt in de apotheekhandleiding. Veiligheid: De eerste 6 adolescente patiënten (12 tot < 18 jaar) worden toegewezen aan behandelingsgroep A en opgenomen in een veiligheidsrun-in ter bevestiging van de veiligheid en verdraagbarheid van de 1600 mg dosis fianlimab (Q3W) in combinatie met cemiplimab (350mg Q3W) in adolescente patiënten met melanoom. Vervolgens worden adolescente patiënten gerandomiseerd naar alle studiegroepen. De evaluatieperiode van dosis-limiterende toxiciteit (DLT) voor kinderen is 28 dagen met de intentie de veiligheid en verdraagbaarheid van de eerste 2 doses onderzoeksmiddel(en) te monitoren. De dosis wordt als acceptabel voor randomisatie van aanvullende adolescente patiënten beschouwd als er niet meer dan 1 DLT in de eerste 6 evalueerbare patiënten is. In het geval van > 1 DLT in de eerste 6 evalueerbare patiënten, zie Rubriek 6.1.2.

Uit protocolamendement 1 16feb2022, rubriek 3 Hypothese en Rationale:
3.3. Risico-Voordeel
Een patiënt die gescreend wordt voor R3767-ONC-2011 en die een gedocumenteerde
of vermoedelijke actuele SARS CoV-2-infectie heeft, mag niet in het onderzoek
worden opgenomen.
Een patiënt die gescreend wordt voor R3767-ONC-2011 en die een gedocumenteerde
of vermoedelijke SARS CoV-2-infectie heeft, mag naar het medisch oordeel van de
onderzoeker in het onderzoek worden opgenomen als:
• De patiënt hersteld is van COVID-19 (alle COVID-19-gerelateerde symptomen en
belangrijke klinische bevindingen die mogelijk de veiligheid van de patiënt
beïnvloeden zijn opgelost) en:
* Het wordt aanbevolen om ten minste één COVID-19 PCR-test af te nemen om te
bevestigen dat de patiënt negatief is voor SARS-CoV-2.
* Indien een COVID-19 PCR-test niet haalbaar is, dan wordt aanbevolen dat er
ten minste drie maanden na de aanvankelijke diagnose zijn verstreken.
3.3.1. Risico-Voordeel voor Fianlimab + Cemiplimab
De primaire doelstelling van het onderzoek 2011 is om de superioriteit van de
voorgestelde combinatie van fianlimab+cemiplimab (Groep A) aan te tonen
vergeleken met pembrolizumab, een goedgekeurde therapie (Groep B) in patiënten
met eerder onbehandeld niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd
melanoom.
Cutaan melanoom is een van de meest agressieve vormen van huidkanker en de
incidentie ervan bij zowel mannen als vrouwen is continu gestegen in de
afgelopen 40 jaar (Rubriek 1.1).
Antilichamen tegen de remmende receptor lymfocytactivering gen 3 (LAG-3), zoals
fianlimab, zijn een aantrekkelijke potentiële behandelingsstrategie ter
versterking van de immuunrespons op kanker, speciaal in combinatie met
antilichamen die PD-1 blokkeren, zoals cemiplimab. Zie Rubriek 3.2.1.5. voor
rationale van selectie van cemiplimab.
Vroege klinische data wijzen erop dat melanoompatiënten die eerder anti-PD-1
therapie ontvingen maar progressie vertoonden, kunnen reageren op gelijktijdige
blokkade van LAG-3 en PD 1 (Ascierto, 2017). Ex vivo analyses, in onderzoeken
in patiënten met gemetastaseerd melanoom, bieden een impuls om de hypothese te
onderzoeken dat therapeutische blokkade van zowel LAG-3 als PD-1 kan leiden tot
versterkte T-celfunctie en klinisch significante responsen in vergelijking met
PD-1-monotherapie (Rubriek 1.1.4).
De lopende FIH-studie, R3767-ONC-1613, omvatte een cohort patiënten met
gevorderd melanoom die naïef waren voor PD-(L)1-remmertherapie. Bij deze
patiënten is de responsratio voor therapie met de combinatie cemiplimab en
fianlimab ongeveer 66% (22/33 patiënten; (Hamid, 2021), wat zich gunstig
vergelijkt ten opzichte van landmark PD-1-remmerresponsratio's van ongeveer
26-45% (met voorbehoud van kleine patiëntaantallen in studie 1613, follow-up
time verschillen, door onderzoeker beoordeeld versus centrale review, enz.)
(Topalian, 2014) (Robert, 2015a) (Robert, 2015b), (Carlino, 2018) (Larkin,
2019).
De veiligheid van de fianlimab (1600 mg) in combinatie met cemiplimab (350 mg)
is aangetoond in FIH studie 1613 en de huidige versie van de Investigator's
Brochure. Het totale veiligheidsprofiel van de combinatie fianlimab +
cemiplimab is over het algemeen gelijk aan dat is waargenomen met
cemiplimab-monotherapie en andere anti-PD-1-antilichamen. Bijnierinsufficiëntie
werd gemeld in een hoger percentage bij patiënten die behandeld werden met de
combinatie van fianlimab + cemiplimab dan patiënten die met
cemiplimab-monotherapie werden behandeld, deze incidenten waren meestal
laaggradig en alle beheersbaar met corticosteroïden. Het percentage
bijnierinsufficiëntie dat werd waargenomen, is gelijk aan dat wat gemeld is
voor behandeling met anti-CTLA-4 + anti-PD-1 (8,9% fianlimab + cemiplimab vs.
8% ipilimumab + nivolumab, vs. 0,5% cemiplimab monotherapie) (zie
respectievelijk fianlimab IBv5, nivolumab USPI en cemiplimab IBv7), en binnen
dezelfde marge als gemeld voor relatlimab + nivolumab 4,2%-13% [gemelde
percentages variëren afhankelijk van de studie: 4,2% (een gerandomiseerd fase
3-onderzoek van de combinatie relatlimab + nivolumab vs. nivolumab, (Lipson,
2021)) en 13% (een uit één groep bestaande neoadjuvante/adjuvante studie van de
combinatie, (Amaria, 2021))]. Andere endocrinotherapieën en immuungerelateerde
bijwerkingen zijn waargenomen in dezelfde percentages vergeleken met
anti-PD-1-monotherapie. Zoals samengevat in de huidige Investigator Brochure,
zijn de belangrijke geïdentificeerde risico's van de fianlimab-combinatie met
cemiplimab onder meer IRR en irAE's, en deze risico's werden goed gemanaged met
de risicominimalisatiestrategie welke in de studie werd geïmplementeerd.
Hoewel er geen adolescente patiënten in de fase 1-studie R3767-ONC-1613 waren
opgenomen, is het veiligheidsprofiel in de adolescente patiëntenpopulatie naar
verwachting vergelijkbaar met dat van volwassenen (Rubriek 6.1.1.). Daarnaast
is een veiligheidslead-in met 6 patiënten in deze fase 3-studie opgenomen, om
de mogelijkheid van onverwachte veiligheidsrisico's van fianlimab in combinatie
met cemiplimab bij adolescente patiënten verder te minimaliseren (Rubriek 6.1,
Adolescenten). Daaropvolgende adolescente patiënten worden gerandomiseerd naar
Groep A, B of C. Ondanks de kleine aantallen adolescente patiënten die melanoom
hebben, worden deze patiënten vaak met melanoom gediagnosticeerd met een
genomisch profiel dat gelijk is aan dat van volwassenen, wat erop wijst dat
therapieën voor volwassen patiënten eveneens werkzaam kunnen zijn voor de
adolescente patiëntenpopulatie. Het opnemen van adolescente patiënten in het
fase 3-onderzoek biedt klinisch bewijs over de veiligheid, PK en werkzaamheid
ter beoordeling van de voordelen-risico's van de combinatie fianlimab +
cemiplimab in adolescenten met melanoom.
Als men de maatregelen ter minimalisatie van de risico's in dit fase 3 protocol
meerekent, om de belangrijkste risico's voor patiënten te minimaliseren, is de
potentie voor therapeutisch voordeel en medische noodzaak voor nieuwe
combinatietherapie, het risico-voordeelprofiel naar verwachting positief voor
co-toediening van fianlimab, anti-LAG-3-antilichaam, met cemiplimab, anti-PD-1,
in het fase 3-onderzoek, in de populatie van patiënten met eerder onbehandelde,
niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom.

3.3.2. Risico-Voordeel voor cemiplimab-monotherapie
Cemiplimab-monotherapie dient als comparator (Groep C) in dit onderzoek om de
bijdrage van cemiplimab aan de voorgestelde combinatie te beoordelen. Zie
Rubriek 3.2.1.5. voor rationale van selectie van cemiplimab.
LIBTAYO® is goedgekeurd door Zorgautoriteiten voor de behandeling van patiënten
met lokaal gevorderde/gemetastaseerde CSCC, BCC en NSCLC in TPS PD-L1 >= 50%.
Dezelfde gewicht-gebaseerde Q2W dosis (3 mg/kg) heeft voorlopig klinisch bewijs
van monotherapie cemiplimab aangetoond wat betreft de werkzaamheid met
hetzelfde veiligheidsprofiel in patiënten met melanoom, opgenomen in Studie
R2810-ONC-1606.
In dit onderzoek wordt cemiplimab toegediend in de goedgekeurde dosis (350 mg
Q3W) aan patiënten met eerder onbehandeld, niet-reseceerbaar lokaal gevorderd
of gemetastaseerd melanoom, en wordt het risico-voordeel als gunstig beschouwd
vanwege de risicominimalisatie beschreven in het studieprotocol voor het
beheersen van de belangrijke risico's die bekend zijn van cemiplimab.
3.3.3. Risico-Voordeel voor de actieve comparator, pembrolizumab
Pembrolizumab is de actieve comparator (Groep B) voor dit onderzoek.
Pembrolizumab is goedgekeurd, met het dosisregime, in de VS en EU voor de
behandeling van volwassen patiënten met niet-reseceerbaar of gemetastaseerd
melanoom (Keytruda [Summary of Product Characteristics], 2021) (Pembrolizumab
[Package Insert], 2021). Zie Rubriek 3.2.1.5 voor informatie over de rationale
voor inclusie van pembrolizumab.