Dasatinib en quercetine, een combinatie van senolytica om fibrotische non-alcoholische levervetting te behandelen

iet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD) treft naar schatting ongeveer 25-30%
van de bevolking in westerse landen en is nu wereldwijd de belangrijkste
oorzaak van chronische leverziekten. NAFLD is een progressieve leverziekte en
ongeveer 30% van de mensen ontwikkelt zich van eenvoudige steatose tot
niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), die zich verder kan ontwikkelen tot
cirrose en hepatocellulair carcinoom. In Nederland hebben naar schatting 2,5
miljoen mensen NAFLD. Men denkt dat dit aantal de komende 10 jaar met 50% zal
toenemen. Dit is vooral te wijten aan de toenemende prevalentie van obesitas en
diabetes type 2, en aan de vergrijzing van de bevolking, die de belangrijkste
oorzaken van NAFLD zijn. Onafhankelijk van andere cardiometabole ziekten zijn
hart- en vaatziekten de belangrijkste doodsoorzaak bij personen met NAFLD,
gevolgd door extrahepatische maligniteiten en levergerelateerde complicaties.
NAFLD leidt tot hoge kosten voor de gezondheidszorg en economische verliezen,
en een verminderde gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit.

Het wordt nu algemeen aanvaard dat leverfibrose een gevolg is van leverschade
ten gevolge van NAFLD en een belangrijke voorspeller is van lever gerelateerde
en algemene mortaliteit bij personen met NAFLD. Het proces van
fibroseprogressie wordt niet volledig begrepen, en kan per individu sterk
verschillen. Er zijn verschillende risicofactoren voor fibroseprogressie
vastgesteld, waaronder leeftijd, hypertensie, zwaarlijvigheid en diabetes type
2. Tot op heden is er geen behandeling beschikbaar die succesvol is gebleken
tegen leverfibrose. De enige therapeutische opties die momenteel beschikbaar
zijn, zijn daarom veranderingen in dieet en levensstijl en beheersing van
bijkomende metabole ziekten. Helaas leidt dit onvermijdelijk tot polyfarmacie,
waardoor de therapietrouw afneemt en het risico op bijwerkingen en interacties
met andere geneesmiddelen toeneemt.

Recentelijk is celveroudering naar voren geschoven als een oorzakelijke factor
bij de ontwikkeling en progressie van NAFLD en NAFLD-gerelateerde leverfibrose.
Cellulaire senescence is een van de kenmerken van veroudering en wordt
gedefinieerd als een stabiele stopzetting van de celcyclus gekoppeld aan
specifieke fenotypische veranderingen. Senescente cellen scheiden een
verzameling eiwitten af die het senescence-associated secretory phenotype
(SASP) wordt genoemd. Dit pro-inflammatoire secretoom stimuleert
leeftijdsgebonden weefseldisfunctie. Interessant is dat metabole disregulatie
cellulaire senescentie in de hand werkt in verschillende weefsels die betrokken
zijn bij de pathogenese van NAFLD, zoals de lever, de pancreas en het
vetweefsel, waardoor de metabole disregulatie verder wordt bestendigd. Van
belang is dat cellulaire senescence kan worden aangepakt met senolytica. De
combinatie van dasatinib, een door het EMA goedgekeurde tyrosinekinaseremmer,
en het antioxidant quercetine, een flavonol dat in veel groenten en fruit
voorkomt, ruimt met succes senescente cellen op. Recent onderzoek bij mensen en
knaagdieren heeft aangetoond dat de weefselfunctie, inclusief het
levermetabolisme, kan worden hersteld door senescente cellen op te ruimen met
senolytica.

Gezien de rol van senescence in NAFLD-gerelateerde fibrose, zou dasatinib plus
quercetine een interessante therapeutische interventie kunnen zijn om te
voldoen aan de grote onvervulde klinische behoefte voor NAFLD. Belangrijk is
dat dasatinib en quercetine een sterk veiligheidsprofiel op lange termijn
hebben. Daarom willen we een dubbelblinde, gerandomiseerde en gecontroleerde
proof-of-principle studie uitvoeren waarin patiënten met NAFLD-gerelateerde
leverfibrose zullen worden behandeld met dasatinib plus quercetine. De
behandeling zal intermitterend zijn (drie dagen per week gedurende drie weken),
gevolgd door een medicatievrije periode van vier weken. Deze behandelingscyclus
zal driemaal worden herhaald.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517593-21-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het onderzoeken van het effect van oraal dasatinib plus quercetine op
leverfibrose zoals beoordeeld door histologie bij personen met biopsie-bewezen
NAFLD met fibrose door het uitvoeren van een dubbelblinde gerandomiseerde
gecontroleerde proof-of-principle studie. Het primaire eindpunt is de binaire
uitkomst verbetering van fibrose met ten minste 1 punt zonder verslechtering
van fibrose en NAFLD-score op basis van histologie na 21 weken (ja/nee).

Dubbelblinde gerandomiseerde placebo gecontroleerde proof-of-principle studie
waarin 30 patiënten met fibrotische NAFLD drie dagen per week met tussenpozen
dasatinib plus quercetine zullen gebruiken gedurende drie weken, gevolgd door
een medicatievrije periode van vier weken. Deze behandelingscyclus zal driemaal
worden herhaald en dus in totaal 21 weken duren.

Intermitterende orale toediening van een combinatie van Quercetine en Dasatinib danwel placebo. Toedieningsschema (totaal 21 weken): 3 weken lang: 3 dagen per week een dagelijkse dosering van 1000 mg Quercetine +100 mg Dasatinib, danwel een placebo. Dit wordt gevolgd door een medicatievrije periode van 4 weken Deze cyclus zal 3 maal herhaald worden.

Met de hulp van de Nederlandse Leverpatienten Vereniging (NLV, directeur drs J.
Willemse) hebben wij geschat dat de totale studielast in evenwicht is met de
potentiële risico's en voordelen van deelname voor patiënten met een
leverziekte aan deze studie. Niettemin kan de studie als uitgebreid en invasief
voor de deelnemers worden beschouwd vanwege de volgende procedures:

1. Leverbiopsie: Deelnemers aan de studie zullen een leverbiopsie ondergaan aan
het eind van de studie (of op de basislijn als er binnen zes maanden voor de
start geen biopsie op de basislijn is verricht), omdat een Fibroscan, MRI of
echografie, hoewel niet-invasief, inferieur zijn voor de nauwkeurige diagnose
en daarom niet worden gebruikt in klinische studies voor primaire eindpunten1
Hoewel een leverbiopsie een invasieve procedure is, blijft het de gouden
standaard voor de diagnose van NAFLD en is daarom vereist voor de interpretatie
van de resultaten.

Aangezien de personen worden gerekruteerd via onze polikliniek voor NAFLD, is
er vaak al een leverbiopsie uitgevoerd. Daarom is voor dit onderzoek slechts
één extra biopsie nodig. Leverbiopsieën worden uitgevoerd na geïnformeerde
toestemming, via de afdeling interventieradiologie of gastro-enterologie van
het AMC voor een echogeleide leverbiopsie om de histologie van NAFLD/NASH te
beoordelen. Aangezien een ervaren hepatoloog of interventieradioloog de
leverbiopsie zal uitvoeren, zal het risico op complicaties zeer laag zijn
(<0,1%) en bestaat het voornamelijk uit bloedingen op de biopsieplekken (zie
METC 2017_311, 2019_61 en 2022_236). Bloedingsstoornissen zijn daarom een
exclusiecriterium.

2. Veiligheid en verdraagbaarheid: Een mogelijke valkuil is de veiligheid en
verdraagbaarheid van het senolytische geneesmiddel. Intermitterende behandeling
met dasatinib plus quercetine heeft echter een uitzonderlijk goed
veiligheidsprofiel. Wereldwijd zijn honderden mensen ingeschreven in klinische
studies met dasatinib plus quercetine (Tabel 2, pagina 25-26) voor een
verscheidenheid aan aandoeningen, zonder dat er tot nu toe sprake is geweest
van ernstige of ernstige bijwerkingen. Dasatinib alleen is in de EU goedgekeurd
als receptgeneesmiddel voor verschillende vormen van kanker en voor fibrotische
ziekten (sclerodermie, progressieve systemische sclerose), meestal in doses van
100 mg/dag voor het leven. In tegenstelling tot andere tyrosinekinaseremmers
gaat het gebruik van dasatinib niet gepaard met een verhoogd risico op
hepatotoxiciteit. Onlangs werd de suggestie dat dasatinib in verband wordt
gebracht met een verbeterd glucosemetabolisme en een verminderde behoefte aan
glucoseverlagende medicatie verder onderbouwd. Bijwerkingen van dasatinib zijn
onder meer buikpijn, braken, diarree, pijn aan het bewegingsapparaat,
vermoeidheid en myelosuppressie. Een andere bijwerking, die kan optreden na
maandenlang continu gebruik, zijn perifeer oedeem en pleurale effusies.
Belangrijk is dat een tweemaal daags dasatinib-regime, evenals een
voorgeschiedenis van hart- of auto-immuunziekten, als predisponerende factoren
worden vermoed. Om dergelijke risico's te minimaliseren zijn deze
predisponerende factoren exclusiecriteria in de huidige RCT. Bovendien wordt
pleurale effusie veroorzaakt door een mechanisme dat afhankelijk is van
reactieve zuurstofsoorten (ROS). Belangrijk is dat deze neveneffecten
omkeerbaar zijn. Bovendien heeft een recente studie aangetoond dat de verhoogde
endotheliale permeabiliteit, die de bijwerkingen veroorzaakt, kan worden
tegengegaan met antioxidanten zoals quercetine. Quercetine is dus niet alleen
op zichzelf een senolytisch middel, maar de combinatie van dasatinib plus
quercetine lijkt een zeer effectieve en veilige geneesmiddelencombinatie om
leeftijdsgebonden ziekten selectief aan te pakken via een intermitterende
behandelingsstrategie.

3. therapietrouw: In de afgelopen decennia heeft uitgebreid onderzoek
belangrijk inzicht gegeven in de vele complexe factoren die bepalen hoe en
waarom personen voorgeschreven geneesmiddelen innemen. De nadruk lag op de
consumentenfactoren die verband houden met niet-naleving. Er is echter ook een
groeiend besef dat factoren waarover de consument geen controle heeft, de
therapietrouw kunnen beïnvloeden. Het wordt nu algemeen aanvaard dat
communicatie in haar geheel van cruciaal belang is, en het wordt steeds meer
aanvaard dat interventies om de therapietrouw te verbeteren zich meer in het
algemeen moeten richten op de context van de patiënt en het
gezondheidszorgsysteem. Patiëntgerichte zorg en gedeelde besluitvorming, samen
met meer aandacht voor belemmeringen die doelwitten voor interventies kunnen
zijn, staan centraal.

Met de inbreng van de NLV (Nederlandse Leverpatiënten Vereniging) creëerden wij
een fundamentele basis om onze intermitterende behandelingsstrategie
aantrekkelijk te maken en de therapietrouw te verhogen, vergelijkbaar met de
behandelingsstrategie van eenmaal per week GLP-1 injecties of vitamine D
suppletie. In dit verband was de NLV nauw betrokken bij de thans verworven
ZONMW GGG subsidie (nummer 10140262110036) die financiering verschafte voor de
uitvoering van deze TRUTH trial. De NLV vermeldde dat in de studie regelmatig
contact met patiënten moet worden opgenomen om de personen eraan te herinneren
hun medicatie in te nemen om de therapietrouw te vergroten. Als een persoon
niet therapietrouw blijkt te zijn, zal de onderzoeker hem herinneren aan het
belang van het opvolgen van de behandelingsinstructies. De therapietrouw van de
proefproducten zal worden beoordeeld door personen te vragen naar gemiste doses
en door het bijhouden van doseringsdagboeken. Informatie over therapietrouw en
gemiste doses zal in het medisch dossier van de betrokkene worden opgenomen.

Al met al is de voorgestelde proef belangrijk omdat er momenteel geen
geregistreerde behandeling voor NAFLD bestaat. Bovendien hebben patiënten met
NAFLD/NASH vaak cardiometabole comorbiditeit, wat kan leiden tot polyfarmacie
met bijbehorende gezondheidsrisico's en niet-naleving. Senolytica kunnen met
tussenpozen oraal worden toegediend, wat het risico van bijwerkingen en
geneesmiddeleninteracties vermindert. Gezien het verlopen octrooi op dasatinib,
zou het aanpakken van senescentie een veilige en innovatieve manier kunnen zijn
om generieke en veilige medicatie te gebruiken om de progressieve stadia van
NAFLD/NASH te keren.